Активация стрессового ответа – один из способов влияния среды на эпигенетические условные знаки. Когда ваше тело пытается адаптироваться к переживаемому стрессу, оно включает и выключает определенные гены – в частности, те из них, которые будут обусловливать вашу реакцию на стрессовые события в будущем. Этот процесс взаимодействия эпигенома и генома в ответ на влияние среды называется эпигенетической регуляцией; он крайне важен для понимания того, как токсичный стресс вредит здоровью на протяжении жизни. Если четырехлетний ребенок сломает кость, эта травма не будет вписана в его эпигеном, не будет влиять на него в долгосрочной перспективе. Однако если тот же самый ребенок подвергнется хроническому стрессу и переживет тяжелые события, некоторые гены, управляющие реакцией мозга, иммунной и гормональной систем на стресс, включатся, а другие выключатся. И если не произойдет никакого вмешательства извне, эти корректировки сохранятся: изменится работа детского организма, в некоторых случаях – вплоть до развития заболеваний и преждевременной смерти.

За эпигенетическую регуляцию отвечает целый ряд процессов; и о двух из них в контексте генетики стресса мы знаем больше всего. Речь идет о метилировании ДНК и модификации гистонов. В процессе метилирования ДНК биохимический маркер (метильная группа) прикрепляется к началу последовательности ДНК. Этот маркер не дает включить ген – он выполняет роль таблички «Не беспокоить» на дверной ручке гостиничного номера. Он запрещает «обслуживающему персоналу» входить и переводить генетическую последовательность в протеины, по сути делая эту часть генетического кода безмолвной.

Гистоны выполняют для ДНК роль «пояса целомудрия». Эти протеины следят за неприкосновенностью генетического материала и не дают механизмам транскрипции получить к нему доступ. После прикрепления определенных биохимических маркеров к гистонам эти гистоны модифицируются: меняют форму и становятся более открытыми, что позволяет читать и воспроизводить ДНК. А теперь давайте вспомним о крысах и их детенышах: исследование влияния вылизывания и груминга на крысят – отличный пример эпигенетической регуляции. Мини и его коллеги обнаружили, что обильное вылизывание со стороны матерей приводило к выделению у потомства большого количества серотонина. Возможно, вы слышали о том, что серотонин является естественным антидепрессантом нашего организма. Он поднимает настроение и действует на крысят как «Прозак»[13]. Благодаря серотонину малыши не просто чувствуют себя лучше: в их телах активируется химический процесс, который влияет на транскрипцию части ДНК, которая управляет стрессовым ответом. Мини и его коллеги в конце концов показали, что вылизывание и груминг меняют эпигенетические маркеры ДНК крысят, тем самым меняя их стрессовый ответ на всю оставшуюся жизнь.

Такие эпигенетические изменения позволяют природе быстрее передавать информацию. Не вылизывая крысят, мамы-крысы, по сути, сообщают им, что в окружающей среде происходит что-то плохое, так что нужно сохранять бдительность. И чтобы не ждать, пока сменится несколько поколений и произойдет генетическая адаптация на уровне изменения ДНК, информация о среде передается сразу следующему поколению на уровне эпигенома. Исследовательская команда Мини придумала блестящий подход к более подробному исследованию этого вопроса: вдохновившись сюжетом, распространенным в кинематографе, они подменили некоторых крысят после рождения. Крысят от мам, склонных к частому вылизыванию, подложили родительницам, которые мало вылизывали своих детенышей, и наоборот. В итоге оказалось, что метилирование ДНК соответствовало паттернам приемных, а не биологических матерей. То же самое касалось и поведения: крысята склонных к вылизыванию матерей, выращенные менее заботливыми крысами, вырастали тревожными, с высоким уровнем гормонов стресса, и сами меньше вылизывали свое потомство. Мини с коллегами обнаружили, что огромное значение имели различия в вылизывании и груминге на самых ранних этапах развития крысят (а именно в первые десять дней после рождения).

Но и на этом ученые не остановились: Мини с коллегами проверили, возможно ли изменить паттерны метилирования ДНК у крыс после достижения зрелости. С помощью трихостатина А (антибиотик, способный удалить метильные маркеры ДНК) они разработали способ химического изменения паттернов метилирования. После введения данного препарата в мозг выросшего потомства матерей обоих типов (и склонных, и не склонных к вылизыванию) изменения в стрессовом ответе удалось полностью устранить.

Это исследование поразило меня по нескольким причинам. Оно продемонстрировало, что механизм этих долгосрочных изменений нельзя считать просто генетическим. Опыт тяжелого детства, имевшийся у моих пациентов из Бэйвью, влиял на их ДНК и, скорее всего, менял многое на эпигенетическом уровне.

Исследование Мини продемонстрировало не только то, как матери могут негативно влиять на своих детей, недостаточно вылизывая их, но и как они способны помочь малышам, вылизывая их больше. Раз среда поддается изменениям, есть надежда и для человеческих детенышей, которые родились у не склонных к «вылизыванию» матерей. Эти детеныши не бракованные, не дефективные. Биология утверждает, что если они смогут попасть в безопасную, стабильную, благоприятную среду в раннем возрасте, то данный расклад поможет им развить здоровую систему стрессового ответа во взрослой жизни. Как мы уже отмечали, чтобы переносимый стрессовый ответ не превратился в токсический, необходимо присутствие взрослого, который возьмет на себя роль буфера, смягчающего воздействие стрессора. Для крысят эту роль выполняло вылизывание и груминг со стороны матери. Для человеческих детенышей эту роль может выполнить отец, который обнимет и выслушает. Буфер крайне важен не только для снижения активности гормонов стресса, но также и для предотвращения эпигенетических изменений, которые приводят к формированию нездоровой реакции на стресс и связанных с ней серьезных проблем со здоровьем.

Кое-какие вопросы у меня все равно оставались. Мы знаем, что у крысят, матери которых не были склонны к вылизыванию, с большей вероятностью развивались проблемы с управлением стрессовым ответом на протяжении жизни. Мы также знаем, что слишком активный стрессовый ответ способен запустить каскад изменений неврологических, эндокринных и иммунных функций. Но как хронический стресс на уровне ДНК влияет на вероятность развития заболеваний, например рака? Увидев, как изменения эпигенома могут передаваться из поколения в поколение, я задалась вопросом, может ли ситуация с некоторыми заболеваниями обстоять аналогичным образом. Может ли какая-то часть ДНК изменяться под воздействием стресса и «включать» гены тех или иных заболеваний? А может быть, там происходит что-то еще? Пока я не открыла для себя дивный мир теломер, я не знала, что способов перепрограммирования ДНК существует несколько.

Вас, наверное, не удивит, что больше, чем выдающихся ученых, я люблю только выдающихся женщин-ученых. Так вот, представьте себе, какова была моя радость, когда я обнаружила дуэт крайне активных исследовательниц прямо у себя под носом! О работе доктора Элизабет Блэкберн и доктора Элиссы Эпель из Калифорнийского университета в Сан-Франциско мне рассказал друг, у которого есть множество замечательных качеств, одно из которых – легкая озабоченность преждевременным старением. Когда речь заходит о старении, я стараюсь игнорировать разную болтовню: просто веду относительно здоровый образ жизни и пользуюсь ночным кремом; однако когда мой друг заговорил о хромосомах и преждевременной смерти клеток в контексте последних новостей о борьбе со старением, я навострила уши. Оказывается, именно этому было посвящено одно вполне обоснованное научное открытие, касающееся процесса старения. Доктор Блэкберн – одна из трех ученых, получивших Нобелевскую премию за открытие того, как теломеры (последовательности на концах хромосом) защищают ДНК от повреждений, способных привести к преждевременному старению и смерти. Блэкберн объединилась с Элиссой Эпель, занимающейся изучением психологии здоровья, – и вместе они нырнули в водоворот исследования теломер: процессов их укорачивания и повреждения и, что еще важнее, того, как эти процессы можно остановить.

Блэкберн и Эпель изучали, как еда, упражнения и даже умственная сосредоточенность влияют на здоровье теломер. Но лично для меня интереснее всего были их открытия в отношении того, какое сильное влияние на длину и здоровье теломер оказывал стресс и как это влияние связано с рисками возникновения болезней.

Давайте на секундочку остановимся и проясним, что такое теломеры. Последовательности? Мне больше нравится представлять теломеры как своего рода бамперы в конце цепей ДНК. Теломеры – это некодирующие последовательности, о которых долгое время никто толком не думал. Они не создают протеины, и на первый взгляд кажется, что они не проявляют суперактивности в организме. Однако исследователи обнаружили, что на самом деле теломеры выполняют очень важную функцию: они защищают цепь ДНК, проверяя, чтобы каждая последующая ее копия была аналогична оригиналу. Теломеры крайне чувствительны к среде; а значит, подобно бамперам автомобиля, именно они берут на себя первый удар. Любое биохимически вредное событие (например, стресс) повреждает теломеры намного сильнее, чем ДНК. При таком повреждении теломеры отправляют сигналы другим частям клетки: бампер слишком пострадал, всей клетке пришло время отреагировать. Эта реакция может быть двух видов. В первом случае теломеры оказываются слишком короткими (если у вас в районе много водителей, которые не справляются с параллельной парковкой), и тогда клетки становятся сенесцентными, что по-научному значит – старыми. Они уходят на пенсию и перестают выполнять свою работу. Например, вспомните коллаген (протеин, делающий кожу мягкой и предотвращающий образование морщин). Если слишком большое количество фибробластных клеток, которые должны вырабатывать коллаген, бросится играть в шаффлборд[14] в Дель Бока Виста[15], вы будете выглядеть лет на десять старше своего реального возраста.

Повредить теломеры и спровоцировать преждевременное клеточное старение могут различные факторы, и одним из них является хронический стресс. Старение или смерть клетки – это не конец света, но если в одном месте гибнет слишком много клеток, это приводит к ухудшению здоровья. Например, если слишком много клеток погибает в поджелудочной железе, вы не сможете производить достаточное количество инсулина – и, как следствие, может возникнуть диабет. Помимо сенесцентности, клетка может среагировать на повреждение или укорачивание теломер превращением в предраковую или раковую. Если ситуация развивается по этому сценарию, то клетка теряет способность точно копировать свою ДНК и начинает кодировать мутации, которые говорят: «Продолжай производить клетки вечно!» В итоге клетки бесконтрольно воспроизводятся и перерастают в опухоль, которая все продолжает и продолжает расти. Проще говоря, слишком поврежденные или укороченные теломеры приводят либо к преждевременному старению и заболеванию клеток, либо к раку. Таким образом, к увлекательному процессу поиска возлюбленных, возможно, в скором времени добавится еще одна переменная: дамы начнут искать партнеров с длинными теломерами.

Исследования теломер и стресса стали проводить относительно недавно, однако нам уже известно, что опыт тяжелого детства можно считать предиктором укорачивания теломер у взрослых – а это значит, что пережитый в раннем возрасте стресс длительное время оказывает влияние на процессы клеточного старения и развития заболеваний. Элисса Эпель совместно с Эли Путерманом и коллегами провели анализ данных 4598 мужчин и женщин в рамках Американского исследования здоровья и выхода на пенсию. Ученые оценивали общий уровень показателей негативного опыта (полученного как в детстве, так и во взрослом возрасте) на основании ответов, данных в процессе заполнения опросников о состоянии здоровья. К стрессовым факторам детства были отнесены следующие: семья участника исследования, получающая помощь от родственников в связи с финансовыми трудностями; переезд семьи в связи с финансовыми трудностями; потеря работы отцом участника; злоупотребление психоактивными веществами или алкоголем со стороны родителя, приводившее к возникновению проблем дома; столкновение с физическим насилием до 18 лет; необходимость остаться в школе на второй год, а также проблемы с законом. Стрессовыми факторами взрослой жизни стали следующие: смерть супруга, смерть ребенка, получение помощи от Medicaid[16], столкновение со стихийным бедствием, ранение в ходе боевых действий, алкогольная или наркотическая зависимость партнера, столкновение с физическим нападением, а также серьезная болезнь супруга/ребенка. После оценки этих факторов Эпель и Путерман измеряли длину теломер респондентов. Оказалось, что, хотя общее количество негативного опыта на протяжении жизни было связано с укорачиванием теломер, этот процесс определялся преимущественно негативным опытом детства. Сам по себе негативный опыт, пережитый во взрослом возрасте, не сильно влиял на характеристики теломер. После каждого неблагоприятного случая в детстве, пережитого участником исследования, его (ее) шансы иметь короткие теломеры увеличивались на 11 %. Данные, полученные Эпель и Путерманом, также продемонстрировали, что негативный опыт, связанный с неблагоприятной обстановкой дома (насилием, зависимостью родителей), оказывался более важным предиктором укорачивания теломер, чем финансовые проблемы.

В работе Аойфе О’Донован и Томаса Нейлана сравнивались теломеры людей с ПТСР и психологически благополучных людей. Оказалось, что теломеры у испытуемых из группы с ПТСР в целом были короче, чем у членов контрольной группы. Однако особенно интересно было то, что у людей с ПТСР, не имевших негативного детского опыта, длина теломер не отличалась от длины теломер представителей контрольной группы.

К счастью, даже если у вас укороченные теломеры, поддержание хорошего состояния здоровых теломер может защитить от дальнейшего укорачивания. Как же поддерживать здоровье теломер? Одним из способов является повышение уровня теломеразы – фермента, который удлиняет теломеры. Опять же, исследований пока немного, но они показывают, что даже люди, теломеры которых короче обычного, могут замедлить ухудшение благодаря поднятию уровня теломеразы с помощью практик наподобие медитации и физических упражнений.

Значит ли все это, что гены не важны и все, что вам нужно, – это мама, которая достаточно вылизывала и ласкала бы вас? Не торопитесь. Хотя эпигенетическая часть уравнения была открыта недавно и сообщила нам много нового, не нужно обесценивать влияния ДНК, которую мы получаем от старых добрых яйцеклетки и сперматозоида. Мы ведь знаем: важны и гены, и среда. Вы передаете детям и геном, и эпигеном; все это важно для здоровья потомства. В частности, вы можете передать детям умопомрачительно длинные теломеры. Предположим, все женщины в вашем роду по материнской линии прожили больше ста лет и никогда не выглядели старше семидесяти пяти. При этом ваше детство было тяжелым, и у вас много баллов по шкале НДО. Ваши теломеры укорачивались быстрее обычного – но ведь у вас имеется генетическая подушка безопасности! А значит, последствия могут оказаться не такими уж драматическими; даже если вы не доживете до ста лет, преждевременная смерть вам тоже не грозит, вопреки предсказаниям шкалы НДО. Однако, если такого генетического преимущества у вас нет, история может развиваться по совсем иному сценарию. Тогда укорачивание теломер приведет к серьезным ухудшениям здоровья. И точно так же, как у братьев или сестер от одних родителей может быть разный цвет глаз, длина их теломер тоже может различаться. И тогда на столкновение с одинаковым негативным опытом их организмы отреагируют по-разному.

Результаты исследований эпигенетической регуляции и теломер только подтвердили мои догадки – крайне важно выявлять проблемы насколько возможно рано. Теперь я была уверена как никогда: если нам удастся выявить риск токсичного стресса с помощью скрининга на НДО, мы сможем сделать процессы диагностики и лечения более эффективными. Более того, мы также сможем предотвращать будущие заболевания за счет воздействия на корень проблемы, а именно на повреждения в системе стрессового ответа. Если бы нам удалось распространить правильные протоколы по педиатрическим отделениям города, страны и мира, мы могли бы вовремя производить необходимые вмешательства, чтобы нивелировать эпигенетический вред и оказывать долгосрочное влияние на здоровье 67 % людей с НДО и их детей. А затем, возможно, также их внуков и правнуков.

Открывшийся передо мной потенциал и исследования, которые его обосновывали, меня буквально распалили. Мой энтузиазм перешел на новую стадию: я перестала мучить своими рассказами людей на коктейльных вечеринках и стала искать контакты с представителями медицинского сообщества, которые обладали бы большей властью, чем я, и готовы были бы включиться в работу. В моей клинике уже были запущены процессы институализации скрининга каждого пациента на наличие НДО – но ведь сколько еще коллег могли получить пользу от этой информации! Так как я выросла в Пало-Альто восьмидесятых, в районе, который тогда был ближе к среднему классу, чем сейчас (когда он уже очевидно перешел в категорию элитных), я прекрасно знала, что с травматическими переживаниями и тяжелым детством сталкиваются представители самых разных социальных классов. Когда я училась в старшей школе, несколько моих одноклассников предприняли попытку покончить жизнь самоубийством; а позже я узнала о том, что родители некоторых моих сверстников страдали от зависимостей и психических заболеваний и их дети вынуждены были это скрывать. Даже в районах с уровнем жизни намного выше, чем в Бэйвью, токсичный стресс оставался невидимым для системы здравоохранения.

Да, Бэйвью мог показаться идеальным местом для оценки влияния тяжелого детства, однако распространение токсичного стресса от этого не становилось меньше: невидимая эпидемия затронула все без исключения слои общества. С момента публикации первого исследования НДО данные о распространенности такого опыта среди населения были собраны в тридцати девяти штатах и округе Колумбия. Согласно полученным результатам, порядка 55–62 % населения сталкивается по крайней мере с одной категорией НДО; 13–17 % имеют четыре балла по шкале и выше. К штатам с самыми высокими показателями НДО среди детей относятся Алабама, Индиана, Кентукки, Мичиган, Миссисипи, Монтана, Оклахома и Западная Вирджиния. Если ничего с этим не делать, воздействие НДО и токсичного стресса будет передаваться от ничего не подозревающих родителей детям по всей стране и, несомненно, по миру.

После вдохновляющего разговора с доктором Мартином Бротманом, в то время руководителем Калифорнийского Тихоокеанского медицинского центра и моим главным защитником, я поняла, что у меня есть шанс. Руководители всех больниц в Сан-Франциско состояли в организации под названием Совет больниц Северной и Центральной Калифорнии. Группа руководителей собиралась по разным причинам, и одной из многочисленных задач, стоявших перед ними, было решение вопросов, связанных с неравномерным распределением показателей здоровья по районам города. Доктор Бротман помогал организовывать рабочую группу по решению этого вопроса и был очень рад моему рассказу об НДО и нашей работе в клинике. Он тут же пригласил меня провести для совета презентацию, посвященную НДО. Я испытывала такое воодушевление, что меня слегка подташнивало; выходя из его кабинета в тот день, я только и могла думать: «Наконец-то!» Мне выдался шанс донести свои идеи до людей, которые принимают решения и формируют сферу здравоохранения, – и наконец обратить их внимание на проблему.