Отец Иоанн сам стал обучать алеутов ремеслам — плотницкому, строительному, кузнечному. На острове не имелось никаких строительных материалов: и дерево, и кирпичи приходилось завозить с материка. Но уже через год после того, как молодой священник приступил к строительству церкви, новый храм был освящен во имя Вознесения Господня. Престол, иконостас, позолота — все это было сделано руками самого отца Иоанна.
С самого начала деятельность миссионера приобрела многогранный характер. Он берется за изучение алеутского языка, изучает нравы и обычаи алеутов. По соглашению с Академией наук священник ведет метеорологические наблюдения на Уналашке, занимается составлением географического описания острова и других территорий Российско-Американской компании. В 1825 году на Уналашке была открыта первая церковно-приходская школа. Иван Вениаминов сам составил учебник, по которому велись занятия, сам преподавал в школе. Он сумел достичь внушительных успехов. Спустя несколько лет руководство Российско-Американской компании отмечало высокий авторитет основанного им училища среди коренных жителей Алеутских островов: «Самая большая часть учеников состоит из природных алеутов, из которых многие уже достигли шестнадцати лет». (К 1860 году численность учащихся достигла ста человек.) Иные из местных жителей охотно и сами брались за изучение грамоты. Позднее отец Иоанн вспоминал: «В последнее время, то есть когда появились переводы на их язык, умеющих читать было более чем шестая часть, и есть селения, где из мужчин более половины грамотных, а на одном острове (Святого Павла) почти все до одного умеют читать».
К переводам на алеутский язык необходимых книг Иван Вениаминов приступил уже вскоре после начала своей алеутской миссии. Спустя семь лет он перевел катехизис, букварь с важнейшими молитвами и Евангелие от Матфея. Священный Синод разрешил пользоваться этими переводами, однако напечатал только катехизис. Евангелие и букварь приходилось переписывать от руки. В 1835 году Вениаминов представил в Академию наук составленную им грамматику алеутского языка. За эту работу он был удостоен Демидовской премии, а труд его напечатан «иждивением Академии».
На Уналашке же Иван Вениаминов составляет книгу, содержащую необходимое изложение основ христианского учения, — «Указание пути в Царствие Небесное, или Лекции для обучения новокрещеных христиан в Русской Америке». Эта книга написана просто и понятно, так, что она подходит даже для христианского воспитания и обучения детей. В России она была напечатана на русском языке, а впоследствии переводилась на языки всех тех народов, среди которых распространялось христианство. Кроме того, перу святителя Иннокентия принадлежит и «Наставление священнику, назначенному для обращения иноверных и руководствия обращенных в христианскую веру» — точное изложение методики миссионерской работы.
На острове Уналашка в семье Ивана Вениаминова родилось шестеро детей. (Еще один появился на свет после переезда на Ситку.) Вот как описывал внешность священника путешественник Э. Белчер (они встречались несколько позже, уже в Петербурге, куда отец Иоанн прибыл по делам своей миссии): «Он был огромным человеком атлетического сложения, росту в нем было около шести футов трех дюймов (выше 1 м 90 см. —
Отец Иоанн прожил на Уналашке десять лет. Успехи в проповеди христианства побудили его распространить сферу миссионерства и на Американский континент. В 1834 году он переселяется на остров Ситку, близ побережья Северной Америки. Здесь находился главный центр владений Российско-Американской компании — порт Новоархангельск.
Хотя на Ситке еще с 1806 года существовал церковный приход, здесь не было ни священника, ни какого-либо церковного надзора. А между тем на острове имелось значительное русское население — охотники, матросы, служащие компании, которые нуждались в священнике. Первое время своего пребывания здесь Вениаминов должен был посвятить им.
Коренное население острова составляли индейцы колоши. Они оказались довольно воинственными и почти постоянно враждовали с русскими. Власти компании не допускали их в Новоархангельск. Все это осложняло миссионерскую деятельность отца Иоанна.
В 1836 году на острове вспыхнула эпидемия оспы, унесшая жизни едва ли не половины туземцев. Русских же эпидемия почти не коснулась, ибо к тому времени врачи научились побеждать болезнь с помощью прививок. Это обстоятельство заставило колошей с большим вниманием отнестись к опыту европейцев. Отец Иоанн помогал врачу компании бороться с болезнью и сумел приобрести доверие и авторитет среди индейцев.
Однако прежде чем начинать среди них проповедь христианства, он должен был изучить их обычаи, традиционные верования и, главное, язык. Лишь спустя три года миссионер приступил к проповеди Евангелия. Ему приходилось совершать службу под открытым небом, за отсутствием подходящей церкви. К пастве проповедник обращался на ее родном языке.
Деятельность миссионеров в Русской Америке протекала в чрезвычайно тяжелых условиях. Население разбросано на огромных пространствах, священников всего четверо, мизерное жалование не позволяло вести мало-мальски сносную жизнь. К тому же по всем вопросам приходилось сноситься с епархиальными властями в Иркутске, находившемся за тысячу верст. В ноябре 1838 года Иван Вениаминов отправляется в Петербург. (Вместе с собой он взял свою семилетнюю дочь Феклу. Супруга же с четырьмя детьми отправилась в Иркутск, где учились старшие сыновья.) Вениаминов решил представить на рассмотрение Священного Синода подготовленный им проект улучшения миссионерской деятельности в Русской Америке, а также организовать сбор средств в пользу американской церкви. Кроме того, отец Иоанн хотел добиться разрешения на печатание на алеутском языке Священного писания. Архиепископ Иркутский Нил, сам прославившийся миссионерской деятельностью среди забайкальских бурятов, дал ему свое благословение. С разрешения Российско-Американской компании Вениаминов морским путем отправился к берегам России вокруг Южной Америки и через семь с половиной месяцев, 25 июня 1839 года, достиг Петербурга.
Здесь он встретил весьма благожелательный прием. Его сообщение об Алеутских островах и Аляске вызвали большой интерес не только в Синоде, но и в научных кругах, в которых имя священника Ивана Вениаминова было уже хорошо известно. За годы своего пребывания в Русской Америке миссионер собрал множество сведений самого разного характера, представляющих интерес для этнографов, историков, географов, ботаников, геологов. Сам император Николай I уделил ему внимание. Святейший Синод даровал отцу Иоанну сан протоиерея.
Отец Иоанн предоставил в Синод доклад «Обозрение Православной Церкви в российских поселениях в Америке, со своим мнением об улучшении состояния оной». Представители Синода обещали ему поддержку, но не ранее осени. В ожидании решения Вениаминов отправился в Москву для сбора средств, необходимых для построения храмов в Русской Америке. Здесь произошла его встреча с митрополитом Московским Филаретом (Дроздовым), одним из крупнейших деятелей церкви того времени (впоследствии причтен Церковью к лику святых). Святитель Филарет горячо поддержал отца Иоанна и даже предоставил ему свою квартиру. К осени 1839 года Вениаминову удалось собрать немало средств, а также церковной утвари и священнических облачений, необходимых для церковной службы.
Осенью 1839 года отец Иоанн вновь прибыл в Петербург. Лишь весной следующего года состоялось решение Священного Синода, в основном поддержавшего предложения знаменитого миссионера. В это время Иоанн получил из Иркутска известие о смерти жены. Митрополит Филарет предложил ему принять монашеский постриг — это соответствовало вековой традиции, существовавшей в России, согласно которой вдовый священник отстранялся от служения в церкви. Отец Иоанн хотел прежде пристроить своих детей. Когда ему удалось определить дочерей в Петербургский институт благородных девиц, а сыновей — в Петербургскую духовную семинарию (причем митрополит Филарет пообещал заботиться о них), Иван Вениаминов принял монашество. Митрополит Филарет сам постриг его (29 июля 1840 года) и дал ему новое имя — Иннокентий (в честь святителя Иннокентия Иркутского (Кульчицкого), канонизированного Церковью в 1805 году).
В самый день пострига Святейший Синод принял решение об учреждении новой епархии для Алеутских островов и Аляски. С этим решением согласился и император Николай I. 1 декабря 1840 года Иннокентий Вениаминов был назначен епископом новообразованной епархии, а 15 декабря рукоположен в епископа Камчатского, Курильского и Алеутского. Резиденцией епископа был избран поселок Новоархангельск на Ситке.
20 января 1841 года епископ Иннокентий отправился через всю Сибирь в Русскую Америку и прибыл в Ситку в конце сентября того же года. Расположение епархии в двух частях света создавало немалые трудности. Иннокентий старался в равной мере заботиться об обеих половинах своей епархии, ибо придавал им одинаково важное значение.
В Русской Америке Иннокентий пробыл примерно год. В декабре 1841 года начала работу Новоархангельская духовная школа — любимое детище святителя Иннокентия. Ее появление было вызвано как потребностями Церкви, так и необходимостью дать начальное образование детям служащих Российско-Американской компании. В первый и второй классы училища были приняты 23 человека в возрасте от 7 до 17 лет, из них 21 представитель коренной национальности. Учебная программа была рассчитана на четыре года и включала в себя русскую и славянскую грамматику, алеутский язык, арифметику, географию, нотное пение, всеобщую историю, катехизис, изучение Священного писания, риторику. Святитель рассматривал Новоархангельскую школу как первую ступень к созданию учебного заведения более высокого уровня. В 1843 году он обратился в Синод с предложением создать на ее базе духовную семинарию. Предложение это было принято, и в декабре 1845 года училище преобразовано в семинарию.
Образование семинарии в Новоархангельске натолкнулось на немалые трудности, в том числе и бытового характера, и даже на сопротивление местных властей. Сразу же после указа о ее открытии главный правитель колоний Тебеньков предупреждал Синод, что неизбежное в случае реализации проекта святителя Иннокентия увеличение лиц духовного звания в Новоархангельске приведет к перебоям в обеспечении города продовольствием, и настаивал на том, чтобы духовные власти максимально ограничили число преподавателей и сотрудников будущей семинарии. Кроме того, в колониях не оказалось ни архитектора, ни инженера-строителя, способного выполнить проектные работы для строительства здания семинарии. Все эти работы вынужден был взять на себя сам преосвященный. В Центральном государственном историческом архиве России хранятся чертежи и эскизы учебного и подсобного корпусов семинарии, выполненные рукой епископа Иннокентия. По ним в 1846 году Российско-Американская компания выстроила здание духовной семинарии. (Семинария просуществовала в Новоархангельске около тринадцати лет. В 1858 году, в связи с реорганизацией епархии, она была перенесена сначала временно в Якутск, а затем в Благовещенск на Амуре. В Новоархангельске же осталось училище Российско-Американской компании.)
В марте 1842 года святитель прибыл на остров Кадьяк (близ побережья Аляски). В это время все больше туземцев принимало христианство; храм, некогда пустовавший, теперь бывал переполнен и не вмещал всех желающих. Святитель расширил храм и предложил жителям построить в каждом селении часовню. Он по-прежнему заботился о переводе Священного писания на местные языки и наречия. По его поручению студент Иркутской семинарии Илья Тыжков отправляется на остров Кадьяк и переводит на кадьякское наречие катехизис и Евангелие от Матфея. (В 1849 году эти книги были напечатаны по разрешению Священного Синода.) К колошам на остров Ситху Иннокентий отправляет иеромонаха Мисаила (Озерова). К Пасхе 1843 года крестилось уже более ста колошей, а к 1845 году число крещеных достигло двухсот человек. Богослужение в храме велось на колошском наречии. Сам святитель перевел на колошское наречие воскресные евангельские чтения, чтения из Апостола и многие молитвы. Позже выпускник Новоархангельской семинарии Иван Надеждин продолжил его дело и завершил перевод Евангелия от Матфея и чинопоследования литургии. С 1842 года святитель Иннокентий регулярно посылает священников на Курильские острова, жители которых были крещены к 1850 году. Распространялось православие и на Аляске: святитель направил на материк своего зятя, священника Илью Петелина; тот выстроил в Нушегаке храм и устроил школу для мальчиков-туземцев. Миссионеры сумели распространить свое влияние и среди эскимосов.
Еще в 1842 году святитель совершил поездку на Камчатку. Во время своего первого посещения отдаленного полуострова Иннокентий решил основать особую миссию среди язычников чукчей и тунгусов (эвенков). В 1846–1847 годах он вторично посещает Камчатку. Вот как сам святитель с мягким юмором вспоминал впоследствии эти объезды епархии в письме А. Н. Муравьеву: «Повозочку, в которой я ехал, очень можно назвать гробом, только вместо холста или миткалю внутри она обита медвежиной. Очень часто приходилось ехать по таким узким и глубоким дорогам, пробитым в снегах, что дорога представлялась длинною могилой. Гроб и могила были готовы, оставалось закрыть глаза, сложить руки и быть зарыту». Во время своей поездки святитель проповедовал на севере полуострова среди чукчей и коряков. Он беседовал с местными шаманами, причем являлся к ним один, без охраны, и убедился, что коряки еще не готовы к принятию христианства. Когда в 1851 году прежде враждебные отношения между коряками и русским населением несколько улучшились, святитель отправил к корякам для проповеди опытного миссионера священника Льва Попова.