– Давно ли это у вас? – спросил я пациентку. – Наблюдаетесь ли где?
– Как же, наблюдаюсь! В район езжу – к районному дерьматологу. Да года два уже будет, как наблюдаюсь, сынок.
– И как же дерьматолог вас лечит, бабушка?
– Хорошо лечит, ляписом прижигает.
Я достал фирменный рецептурный бланк, на котором сверху было напечатано «НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ СССР», написал на нем: «Больная такая-то осмотрена онкологом. Диагноз – Neo нижней губы. Нуждается в лечении в условиях крайонкодиспансера». Поставил дату, подпись. Сказал бабушке, чтобы она с этой бумажкой съездила в район к своему «дерьматологу». И забыл об этом. Однако через некоторое время дед, который на своем Холстомере привозил нам на объект питьевую воду, сгрузив флягу с водой, стал спрашивать ребят, кто из них доктором будет. Показали на меня, стоявшего на лесах и укладывавшего кирпичи. Я спустился. Дед упал на колени, пытался целовать руки и рассказал душераздирающую историю, которая вкратце выглядит так.
Привез он свою бабку в районную больницу за восемьдесят километров. Дерьматолога, когда он увидел рецепт Института онкологии и то, что было на нем написано, чуть кондратий не хватил. Но совесть у него, видимо, была. Он схватил бумажку и помчался к главврачу. Увидев бумажку, главный врач распорядился на больничном «уазике» немедленно отправить бабулю в Хабаровск, в онкодиспансер. В диспансере бумажка также произвела большое впечатление, так как бабушку немедленно госпитализировали, не спрашивая никаких анализов. То есть рецептурный бланк Института онкологии сыграл роль «золотой пайцзы» в Орде, которая волшебным образом открывала все двери.
– Старуху мою облучили на какой-то пушке, прооперировали и через неделю выпишут, – сказал дед, все пытаясь поцеловать мою руку и причитая: – Спас ты, сынок, мою старушку. Истинный крест, спас!
При этом он все порывался всучить мне какой-то узелок. Я, конечно, отказывался: «Брось, дед, не надо ничего!» Но дед, продолжая свои причитания, сокрушенно приглашал хоть бутылку распить с ним за здоровье спасенной души. Он уехал на телеге, все же оставив свой узелок. Когда мы его развернули, в нем оказалось три куриных яйца и луковка – все, что нашел дед без хозяйки в своём нищем доме. Пожалуй, это был и есть самый дорогой гонорар, полученный мной когда-либо за медицинскую практику.
Неисправимые романтики и неразлучные друзья Гриша Черницкий и Лёня Осиновский «завелись» и уговорили нас дать концерт в местном клубе. Собственно, почти все номера были в духе студенческих агитбригад и исполнялись этой парой, остальные были либо статистами, либо подпевали в хоре. Естественно, что меня попросили перед концертом прочесть лекцию «про рак» – с прошлого года были под впечатлением лекции сотрудника «Анкологического института». Клуб снова был полнёхонек. Лекция и концерт прошли на ура. Жены офицеров сидели в нарядных платьях и бешено хлопали после каждого номера, бросая испепеляющие взгляды на мефистофельские бородки красавчиков Лёнечки и Гриши. Объект мы построили. Он оказался сложнее, чем мы предполагали, но огромный бетонный цилиндр со сложным профилем идущих под разными углами бетонных перегородок мы, постепенно наращивая опалубки, медленно, но верно зарывали в землю, выбирая грунт из-под кромки кольца и середины.
Время, плотно заполненное работой, дежурствами на скорой помощи, болезнями дочери, летело быстро. В 1971–1972 годах защитили кандидатские диссертации и стали младшими научными сотрудниками Я. Шапошников, А. Лихачёв и В. Окулов. Двое последних, правда, не сразу, так как научные должности в экспериментальном секторе Института были «дефицитными». Кроме того, надо было во всех отношениях «соответствовать» требованиям надзирающих за наукой органов. Моя диссертация была написана к концу 1970 года и курсировала между Ленинградом и Женевой, куда тогда первый раз надолго уехал Н. П., ставший руководителем Отдела онкологии ВОЗ. С оказией он присылал мне главы с его правками, с оказией я отправлял ему исправленный материал. Исполнял обязанности заведующего лабораторией К. М. Пожарисский. Работы в лаборатории было много, шли масштабные опыты самого Казимира Мариановича, опыты аспирантки из Болгарии Лидии Първановой, заканчивал докторскую диссертацию В. А. Александров. У каждого из нас было множество животных. Скучать было некогда. Наконец, и работа над моей диссертацией была полностью закончена и 22 ноября 1972 года защищена[17]. Николай Павлович был в Женеве и приехать на защиту не смог. Он прислал мне тёплое поздравительное письмо с пожеланием дальнейших успехов.
С защитой связано два забавных эпизода. Первый связан с тем, что один из моих оппонентов – Александра Васильевна Губарева, заведующая патологоанатомической лабораторией ЦНИРРИ, забыла о защите, хотя буквально накануне мы с ней шли утром пешком с электрички в свои институты по Песочной и говорили о диссертации. К счастью, первым защищал диссертацию Дмитрий Беляев с послеоперационного отделения. Первый мой оппонент профессор-эндокринолог из Военно-медицинской академии С. Е. Попов, как человек военный, приехал вовремя, к началу учёного совета. Дмитрий уже закончил свое выступление, начал говорить первый его оппонент, а Александры Васильевны все нет. Я волнуюсь, бегу к ней в ЦНИРРИ – телефонов у них ещё практически не было, они только переезжали из города во вновь построенные корпуса. Прибегаю в её лабораторию, а её нет – уехала на какое-то заседание в прежнее здание на улице Рентгена. Я чуть не рухнул. Видя мое состояние, сотрудники нашли где-то телефон и дозвонились до Александры Васильевны. Она примчалась на такси, я встретил её у входа в Институт, привёл в лабораторный корпус, где находится большой конференц-зал, и тут как раз пригласили всех на мою защиту…
Вышел я на трибуну весь взмыленный и почти что в невменяемом состоянии. Поскольку Н. П. запрещал нам читать доклады по бумажке, а требовал учить их наизусть, текста у меня с собой не было. К своему ужасу, от волнения в связи со всем этим происшествием и беготней я никак не мог вспомнить начало своего доклада. Смог выдавить из себя какую-то невразумительную фразу, на которую, как я заметил с трибуны, дернулось лицо Владимира Михайловича Дильмана, но затем текст пошел по накатанной и отрепетированной «дорожке». Все закончилось благополучно.
«Ты очень хорошо и уверенно доложил», – в один голос заверили меня уже после защиты коллеги, что в первый раз заронило во мне крамольную мысль: «А слушают ли присутствующие в зале, а главное – уважаемые члены диссертационных советов, выступления диссертантов и оппонентов?» Спустя сорок лет, будучи сам уже многие годы членом двух диссертационных советов и поучаствовав в десятках, если не сотнях, защит, могу уверенно сказать, что как минимум половина, если не две трети членов советов, думают о своём и в лучшем случае следят за слайдами диссертанта – красивы ли и достаточно ли читабельны. Внимательно слушают немногие, а вникают в суть – еще меньше… Особенно это стало заметным в последние пять-семь лет, что сказалось и сказывается самым плачевным образом на уровне как самих диссертаций, так и нашей науки в целом.
Второй забавный эпизод связан, собственно, не с защитой, а с банкетом после нее. Дело в том, что как раз в 1972 году партия и правительство развернули решительную борьбу с пьянством и алкоголизмом, что получило в народе название «первого (или брежневского) сухого закона». («Второй» был введен при Горбачеве и назывался «лигачевским» по имени его адепта и вдохновителя – второго секретаря ЦК КПСС Егора Лигачева.) ВАК, естественно, откликнувшись на призыв партии и правительства, под страхом аннулирования результатов тайного голосования строжайше запретил традиционные после защиты банкеты с употреблением любых видов алкоголя и даже при проведении их вне учреждения, что, конечно же, было нарушением прав человека и вообще противозаконно. Но что делать, сотни диссертантов и им сочувствующих были вынуждены либо пить лимонад за успехи советской науки, либо нарушать, но дрожать, не «стукнет» ли какой-нибудь «доброжелатель», пивший с тобой из одной чаши на банкете, в ВАК. И такое бывало: ходило множество слухов о неутверждённых из-за этого диссертациях. Слухам охотно верили, поскольку «стукачество» еще очень даже процветало. Казимир Марианович строго-настрого запретил мне приносить на банкет алкоголь. Потом сжалился и разрешил поставить на стол две бутылки шампанского и бутылку хорошего молдавского коньяка, присланную мне из Кишинёва тестем. За столом было человек тридцать. Казимир Марианович к концу мероприятия стал очень удивляться, почему настроение компании все более улучшается, что невозможно было объяснить ничтожным количеством выпитого. Удивление у него прошло, когда по ошибке ему налили в чашку вместо горячего кофе холодный. В чайнике с «холодным» кофе был замечательно приготовленный нашими дамами-умелицами «чёрный кот» – сваренный кофе со спиртом, не менее сорока градусов крепости. Но ругаться было поздно, форма была соблюдена, на столе практически не было алкоголя, а сидевшие и потреблявшие «чёрного кота» «стукачи» тогда еще «стучали» по другим поводам.
Кадровая ситуация в лаборатории была довольно сложной. Яков, Алексей и Валерий защитились раньше меня, а ставок младших научных сотрудников в лаборатории не было. Яков Шапошников получил её первым, поскольку он прошёл аспирантуру и по существовавшим тогда требованиям имел «законное» право на эту должность. Затем стали младшими научными сотрудниками Окулов и Лихачёв, что также было вполне справедливо, как защитившие диссертации раньше и более старшие товарищи. Я же защитился только в конце 1972 года, будучи старшим лаборантом, или – как тогда называлась эта должность – лаборантом с высшим образованием. Зарплата такого лаборанта была 90 рублей, а младшего научного сотрудника со степенью кандидата наук – 175 рублей. Разница была огромной. Я подрабатывал в те годы на станции скорой помощи, обслуживавшей поселки Песочный и Дибуны, летом ездил на «шабашки» с лэтишниками, чтобы содержать семью. Жить было трудно и приходилось искать дополнительные деньги, чтобы как-то продержаться. Поэтому должность младшего научного сотрудника не только «грела честолюбие»: обладание научной должностью, хотя и самой первой, было весьма престижным, но желанным и по экономическим соображениям. Николай Павлович работал в Женеве, и, казалось, получить заветную должность мне в ближайшие годы не грозило.
Однако судьба распорядилась иначе. В. М. Дильман был в добрых отношениях с тогдашним директором ИЭМ АМН СССР академиком Н. П. Бехтеревой. С ее помощью Владимир Михайлович сумел «пробить» в АМН СССР решение об организации в ИЭМе группы по изучению механизмов старения, которую он возглавил по совместительству, сохранив заведование лабораторией эндокринологии в Институте онкологии. Всего было выделено десять ставок, включая лаборантские. Старшим научным сотрудником стала Марина Николаевна Остроумова, красивая и очень энергичная женщина, прекрасный биохимик. Она занималась многими проблемами в лаборатории, но основным ее направлением было изучение роли механизмов возрастных изменений порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами в адаптационном гомеостазе при старении и раке. Она была одной из первых учениц Владимира Михайловича и, безусловно, его «правой рукой» в лаборатории. В штат группы по изучению механизмов старения вошли младший научный сотрудник биохимик Ирина Георгиевна Ковалева, занимавшаяся жироуглеводным обменом, врач Татьяна Петровна Евтушенко, несколько лаборантов, и на должность младшего научного сотрудника Владимир Михайлович пригласил меня.
Не скажу, чтобы это было совсем уж для меня неожиданным – я много общался с эндокринологами, лаборатории соседствовали на этаже и дружили, даже как-то Новый год справляли вместе. Примерно в 1970 году началось наше сотрудничество с В. Хавинсоном и В. Морозовым. Они были слушателями Военно-медицинской академии и пришли в Институт онкологии выяснить, кто бы смог испытать на противоопухолевую активность сделанный ими экстракт эпифиза. Искали они нашу лабораторию, поскольку на кафедре биохимии ВМА им рассказали, что брали опухолевые штаммы у нас. Когда Хавинсон с Морозовым появились в нашей лаборатории («стуча сапогами и в гимнастерках» – как мы любили потом говорить, вспоминая о нашей первой встрече), то они первым делом наткнулись на меня. Выслушав их, я сказал, что мы можем выполнить такое исследование. И даже не переспросил, что такое эпифиз. От эндокринологов я уже это знал. Марина Николаевна Остроумова изучала концентрацию некоего фактора в моче у онкологических больных. Полагали, что он эпифизарного происхождения. Потом Марина выделяла этот фактор из мочи больных и эпифизов крупного рогатого скота. Тестировала она свой антигонадотропный фактор и экстракт эпифиза биологическим методом по ингибированию величины прибавки массы яичников у инфантильных крыс, стимулированных хорионическим гонадотропином человека. С Мариной работал тогда студент I ЛМИ Михаил Сонькин, который очень много знал про эпифиз и его функцию. Я познакомил Морозова и Хавинсона с Мариной Николаевной и Владимиром Михайловичем Дильманом, который стал потом руководителем диссертации Хавинсона.
Когда мы обсуждали план работы по экстракту эпифиза, Дильман посоветовал в качестве контроля взять мелатонин – индольный гормон эпифиза, поскольку нельзя было исключить, что полученный Морозовым и Хавинсоном экстракт эпифиза мог содержать мелатонин в качестве примеси. Я даже съездил в командировку в Москву в Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт к профессору Н. Н. Суворову, где, по сведениям, имевшимся у Владимира Михайловича, синтезировали мелатонин, и привёз пузырёк с мало еще изученным гормоном. Мелатонин был использован в качестве контроля к экстракту эпифиза в изучении их эффекта на рост перевиваемого рака молочной железы РСМ. Этот штамм вела старший научный сотрудник Л. Л. Малюгина в лаборатории экспериментальной терапии рака, возглавлявшейся Н. В. Лазаревым. Опыты с мелатонином и экстрактом эпифиза мы начали еще в конце 1971 года, когда я работал в лаборатории экспериментальных опухолей. Нужно сказать, что в те годы в Институте было очень много молодежи, все друг другу помогали. Общение было не только по работе, мы часто вместе ходили в походы, занимались спортом, арендовали в поселковой школе спортзал, где играли в баскетбол и волейбол после работы. Даже построили между виварием и экспериментальным корпусом площадку и устраивали соревнования по волейболу между командами клинического и экспериментального корпуса. Поэтому не удивительно, что я много общался с эндокринологами и даже помогал им в их опытах, поскольку они перевиваемыми опухолями и канцерогенезом не занимались. Я знал, что Марина Остроумова использует тест с дексаметазоном для изучения порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами. Этот феномен, как полагал В. М. Дильман, лежит в основе механизма старения в адаптационном гомеостате. Эндокринолог Наталья Викторовна Крылова занималась репродуктивным гомеостатом и выполняла кандидатскую диссертацию по выявлению возрастного увеличения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза в сыворотке крови при старении и раке эндометрия. ФСГ тестировали радиоиммунологическим и биологическим методами по величине компенсаторной гипертрофии яичника у гемикастрированных крыс. Я тогда очень много читал по эндокринологии, особенно эндокринологии репродуктивной системы, – у меня же была диссертация по модели синдрома Штейна – Левенталя, и получалось, что при этой модели ускоряется старение. Естественно, что я досконально штудировал все работы В. М. Дильмана и был горячим его поклонником. Он поощрял мои увлечения, и довольно часто я ходил на семинары в его лабораторию. Я дружил с Н. Крыловой, А. Вишневским, которые занимались старением репродуктивной системы. Они лет на пять были старше меня и опытнее в науке, и я многому у них научился. Наталья Крылова научила меня делать гемикастрацию, техника которой была довольно проста. Я её хорошо освоил, что сыграло важную роль в моей последующей научной работе.
А тогда стояла задача доказательства возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению эстрогенами в репродуктивном гомеостате. Дело в том, что эта идея была сформулирована В. М. Дильманом еще в конце 1960-х годов и основывалась на косвенных данных – сопоставлении уровней ФСГ и ЛГ, с одной стороны, эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстриола) в крови у женщин репродуктивного, пременопаузного и менопаузного возраста – с другой. Поскольку уровень основного женского полового гормона эстрадиола с возрастом у женщин снижался, а уровень ФСГ увеличивался, то в мировой литературе господствовала точка зрения, что старение и выключение репродуктивной функции определяется первичным снижением продукции эстрогенов яичниками. В. М. Дильман же полагал, что первичны изменения в гипоталамусе. Его первая работа на эту тему, выполненная им ещё во времена, когда он был аспирантом В. Г. Баранова, и опубликованная в 1949 году[18], стала, видимо, основным «ядром» разгоревшегося между ними конфликта о приоритете. В последующем В. М. Дильманом и М. В. Павловой было показано, что с возрастом увеличивается продукция так называемых неклассических фенолстероидов, которые, с одной стороны, «помогали» эстрадиолу осуществлять гомеостатический предовуляционный выброс ЛГ по мере старения, когда собственного эстрадиола было уже недостаточно. Эти данные свидетельствовали в пользу гипотезы о возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами. С другой стороны, эти самые неклассические фенолстероиды оказывали стимулирующий эффект на пролиферацию эпителия молочной железы и эндометрия, способствуя их малигнизации[19]. Этот аспект получил блестящее подтверждение в диссертации аспиранта лаборатории эндокринологии Льва Берштейна[20]. Однако прямых доказательств существования феномена возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к торможению в репродуктивной системе не было. Тогда нам пришла в голову мысль использовать тест с гемикастрацией для выявления этого феномена у самок крыс.
Уже упоминалось, что М. Н. Остроумова использовала дексаметазоновый тест для выявления возрастного повышения порога чувствительности в адаптационной системе. У пациентов измеряли уровень в крови кортизола до и после введения стандартной дозы синтетического глюкокортикоида дексаметазона. Поскольку с возрастом этой дозы становилось недостаточно для подавления продукции гипоталамусом кортикотропин-высвобождающего фактора (АКТГ-РФ) и, соответственно, адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, уровень собственно кортизола в крови пациентов снижался на меньшую величину. Или нужна была большая доза дексаметазона для достижения такой же степени снижения уровня кортизола, что и у молодых. Тест был простой и демонстративный. Марина показала, что и у крыс с возрастом повышалась резистентность к стандартной дозе преднизолона (аналога дексаметазона), определяемая по уровню кортикостерона в сыворотке крови до и после введения препарата[21]. Этот подход я применил в своих опытах. Сначала путем подбора была найдена та доза, которая при подкожном введении синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС) гемикастрированным крысам тормозила величину компенсаторной гипертрофии яичника на 50 %. Затем эту стандартную дозу ДЭС вводили гемикастрированным старым крысам, и она тормозила её на 15–20 % или вообще не тормозила. Это уже было что-то!