1. Ribot T (1882). Diseases of the Memory: An Essay in the Positive Psychology (New York: D. Appleton).

2. Hawkins RD, Clark GA, Kandel ER (2006). Operant conditioning of gill withdrawal in aplysia, J Neurosci 26: 2443–2448.

3. Hebb DO (1949). The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory (New York: Wiley). Как сформулировал Хебб, «когда аксон клетки А расположен достаточно близко к клетке B, чтобы активировать ее, и многократно или перманентно принимает участие в ее возбуждении, в одной из клеток или в обеих возникают либо некий процесс роста, либо метаболические изменения, в результате чего эффективность клетки А как одной из клеток-возбудителей клетки B возрастает». Несмотря на то что нейробиологи часто говорят о синапсе между клетками А и B, следует иметь в виду, что клетка А, помимо того, имеет связи с другими клетками в диапазоне от С до Z, как и с десятком тысяч других нейронов. Главное здесь в том, что один из этих синапсов может индивидуально менять свою силу, тем самым усиливая одни «межнейронные разговоры» и ослабляя другие.

4. Bliss TV, Lømo T (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path, J Physiol (London) 232 (2): 331–356. На ультрамикроскопическом уровне крошечные каналы в мембране, обладающие чувствительностью к определенным химическим сигналам (их называют NMDA-рецепторами, так как они селективно связывают N-метил-D-аспартат), действуют как детекторы совпадений и реагируют, когда два связанных нейрона возбуждаются в пределах узкого временного окна. Многие постсинаптические мембраны содержат NMDA-рецепторы глутамата, равно как и не-NMDA-рецепторы глутамата. Во время нормальной низкочастотной стимуляции будут открываться только не-NMDA каналы, потому что естественно образующиеся ионы магния блокируют NMDA-каналы. Однако высокочастотная пресинаптическая стимуляция, приводящая к деполяризации постсинаптической мембраны, вытесняет ионы магния, что делает NMDA-рецепторы чувствительными к последующему высвобождению глутамата. Благодаря этому NMDA-рецептор может служить детектором совпадений, поскольку чувствителен к совпадению пресинаптической активности с постсинаптической. Таким образом, NMDA-синапсы представляются классическим образчиком хеббовых синапсов и рассматриваются как ключевые хранилища ассоциаций. Более того, NMDA-рецепторы обладают высокой проницаемостью для кальция, что позволяет им индуцировать систему вторичных мессенджеров, которая в конечном счете способна «разговаривать» с геномом и приводить к долговременным структурным изменениям в постсинаптической клетке. Для большинства типов нейронов NMDA-рецепторы играют решающую роль в индукции долговременного потенцирования (long-term potentiation, LTP). Животное можно обучить выполнению поведенческой задачи, однако при введении химических веществ, действующих как NMDA, способность вспомнить конкретные особенности выполнения задачи, судя по всему, исчезает. Обратите, однако, внимание, что NMDA-рецепторы нужны только для индукции, тогда как в основе поддержания перемен лежат другие механизмы; если говорить очень обобщенно, то требуется синтез новых белков в ядре клетки. Животное можно обучить связывать два стимула (скажем, удар тока и вспышку света), но если белковый синтез заблокирован, то у животного может сформироваться только краткосрочная память, а долгосрочная — нет. В большинстве случаев LTP индуцируется, только когда активность в постсинаптической клетке (деполяризация) связана с активностью в пресинаптической клетке. По отдельности пресинаптическая или постсинаптическая активность в этом смысле неэффективны. Кроме того, LTP специфично для конкретного стимулируемого синапса, и это означает, что каждый отдельный синапс в клетке в принципе мог бы усиливаться или ослабевать в соответствии с историей своей предшествующей активности.

5. Относительно роли синапсов в работе памяти см. Nabavi S et al. (2014). Engineering a memory with LTD and LTP, Nature 511: 348–352; Bailey CH, Kandel RR (1993). Structural changes accompanying memory storage, Annu Rev Physiol 55: 397–426.

6. Hopfield J (1982). Neural networks and physical systems with emergent collective computational abilities, Proc Natl Acad Sci USA 9: 2554. Поскольку каждый элемент имеет много связей (синапсов) с соседними, в разные моменты времени он может участвовать во многих различных ассоциациях.

7. Хотя правило Хебба полезно для формирования ассоциаций, один из его теоретических недостатков в том, что оно нечувствительно к порядку событий. В экспериментах давно доказано, что животные обладают строгой восприимчивостью к порядку сенсорных стимулов; собака Павлова, например, ни за что не сформирует ассоциативную связь, если подача мяса предшествует звонку. Аналогично у животного развивается стойкое отвращение к лакомой пище, если всего один раз после поглощения лакомства оно испытает тошноту, однако, если поменять стимулы местами (сначала тошнота, потом пища), это не повлечет за собой отторжения. Здесь может существовать параллель на биофизическом уровне: изменения синаптической силы зависят от порядка пресинаптической и постсинаптической активности. Если входной сигнал от А предшествует возбуждению нейрона B, синапс усиливается. Если входной сигнал от А поступает после того, как клетка B возбудится, синапс ослабевает. Это правило обучения принято называть пластичностью, зависимой от времени импульса, или правилом временной асимметрии Хебба; оно указывает на значимость сопряжения импульсов по времени. Если конкретнее, то асимметричное правило временно усиливает связи предсказательного характера: если А упорно возбуждается до возбуждения B, это может рассматриваться как успешное предсказание и потому усилиться. См. Rao RP, Sejnowski TJ (2003). Self-organizing neural systems based on predictive learning, Philos Transact A Math Phys Eng Sci 361 (1807): 1149–1175.

8. Основные концепции, на которых строится глубокое обучение, известны уже более 30 лет. См. Rumelhart DE, Hinton GE, Williams RJ (1988). Learning representations by back-propagating errors, Cognitive Modeling 5 (3): 1. Ключевые открытия в родственной области примерно того же времени см. также Yann LeCun (Яна Лекуна), Yoshua Bengio (Йошуа Бенжио) и Jürgen Schmidhuber (Юргена Шмидхубера).

9. Carpenter GA, Grossberg S (1987). Discovering order in chaos: Stable self-organization of neural recognition codes, Ann NY Acad Sci 504: 33–51.

10. Bakin JS, Weinberger NM (1996). Induction of a physiological memory in the cerebral cortex by stimulation of the nucleus basalis, Proc Natl Acad Sci USA 93: 11219–11224; Kilgard MP, Merzenich MM (1998). Cortical map reorganization enabled by nucleus basalis activity, Science 279: 1714–1718.

11. Следует отметить, что дефицит памяти у Молисона стал совершенной неожиданностью, поскольку удаление медиального отдела височной доли (гиппокампа и прилежащих структур) в одном полушарии уже некоторое время считалось безопасной процедурой. Краткое описание жизни и клинического случая Молисона см. Corkin S (2013). Permanent Present Tense: The Unforgettable Life of the Amnesic Patient, HM (New York: Basic Books).

12. Zola-Morgan SM, Squire LR (1990). The primate hippocampal formation: Evidence for a time-limited role in memory storage, Science 250 (4978): 288–290.

13. Eichenbaum H (2004). Hippocampus: Cognitive processes and neural representations that underlie declarative memory, Neuron 44 (1): 109–120. См. также Frankland PW et al. (2004). The involvement of the anterior cingulate cortex in remote contextual fear memory, Science 304 (5672): 881–883.

14. Pasupathy A, Miller EK (2005). Different time courses of learning-related activity in the prefrontal cortex and striatum, Nature 433 (7028): 873–876. См. также Ravel S, Richmond BJ (2005). Where did the time go? Nat Neurosci 8 (6): 705–707.

15. Lisman J et al. (2018). Memory formation depends on both synapse-specific modifications of synaptic strength and cell-specific increases in excitability, Nat Neurosci 12: 1; Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG (2000). Synaptic plasticity and memory: An evaluation of the hypothesis, Annu Rev Neurosci 23: 649–711; Shors TJ, Matzel LD (1997). Long-term potentiation: What’s learning got to do with it? Behav Brain Sci 20 (4): 597–655. Что касается LTP и LTD, нам еще многое неизвестно о том, каким образом внутриклеточный контекст определяет характер изменения синапса: не все синапсы ведут себя одинаково. На первых порах ученые надеялись, что исход будет определяться особенностями протокола стимуляции синапсов: высокая частота импульсов будет усиливать синапс, низкая, наоборот, ослаблять. Но в экспериментах неоднократно обнаруживалось, что при подаче «правильного» стимула клетка, вопреки ожиданиям, не угнетается, и некоторые исследователи предпочитали отбрасывать эти данные на том основании, что она «больна». Более трезвый анализ экспериментальных данных выявил, что в клетках есть другие факторы, влияющие на изменения в синапсах; большинство из них еще предстоит установить. См. Perrett SP et al. (2001). LTD induction in adult visual cortex: Role of stimulus timing and inhibition, J Neurosci 21 (7): 2308–2319.

16. Draganski B et al. (2004). Neuroplasticity: Changes in grey matter induced by training, Nature 427 (6972): 311–312.

17. Например, новые ветвления аксонов или дендритов, рождение новых глиальных клеток или нейронов.

18. Boldrini M et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging, Cell Stem Cell 22 (4): 589–599; Gould et al. (1999). Neurogenesis in the neocortex of adult primates, Science 286 (5439): 548–552; Eriksson et al. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus, Nat Med 4 (11): 1313.