Доктор Хэйес представлял собой прямую противоположность типичному профессору из Беркли. На момент, когда я работала под его руководством, ему было всего двадцать семь лет, он являлся одним из самых молодых профессоров. Помимо того что он был гениален, он также оказался моим единственным афроамериканским профессором в Калифорнийском университете в Беркли; а еще он довольно жестко шутил и изобретательно сквернословил. Никто никогда не называл его доктором Хэйесом, для всех он был просто Тайрон. Благодаря ему наша лаборатория оказалась самой передовой в здании.

Лаборатория Хэйеса специализировалась на прорывных исследованиях эндокринной системы амфибий, поэтому не удивительно, что головастики и жабы заполняли каждый свободный час моей жизни на последнем курсе в Университете Беркли. Исследование, в котором я принимала участие, в результате оказалось одной из важнейших случайностей для Хэйеса. Его эксперимент начался с гипотезы о половом развитии жаб и был выстроен вокруг изучения влияния разных стероидных гормонов (тестостерона, эстрогена, кортикостерона) на дифференциацию гонад – проще говоря, на определение пола особи, в которую разовьется головастик. Гормоны по сути представляют собой химические передатчики; информация, которую они передают по кровотоку, стимулирует широкий спектр биологических процессов. Хэйес подвергал головастиков на разных этапах развития воздействию различных стероидов и, к своему удивлению, обнаружил, что это не оказало никакого влияния на гонады. На проведение этих экспериментов было потрачено много времени и сил, и тем не менее по результатам не удалось выявить никаких измеримых зависимостей. Мягко говоря, неудача. Но пока я по три раза перепроверяла образцы тканей под микроскопом, Хэйес отрабатывал навыки творческого мышления на результатах, которые поначалу вызывали разочарование. И он обратил внимание, что, хотя стероиды не оказывали воздействия на половое развитие головастиков, некоторые стероиды влияли на их рост и последующие метаморфозы. Самые поразительные последствия наблюдались в группе головастиков, подвергшейся воздействию кортикостерона.

Влияние этого гормона на рост головастиков показалось Хэйесу достаточно интересным, чтобы повернуть прожектор исследовательского внимания в совершенно другую сторону. Кортикостерон – это гормон стресса, аналогичный кортизолу у человека; поэтому Хэйес включил режим «думай как лягушка» и попытался представить, какое событие могло бы заставить головастика испытать стресс. Решение оказалось довольно простым: пересыхающий водоем, то есть избыточное количество головастиков и недостаток воды. Хэйес предположил, что стрессовый ответ в подобной ситуации мог бы быть адаптивным: иными словами, напряжение, связанное с присутствием в непосредственной близости других настырных головастиков, и уменьшение количества доступной воды заставили бы железы выделять кортикостерон, запускающий процесс метаморфоза, в ходе которого хвост головастика превращается в лапки. Теперь новоиспеченная жаба могла выпрыгнуть из пруда, оставив позади всех остальных головастиков. Бинго! Адаптация.

По крайней мере, таково было предположение. И по большей части Хэйес оказался прав; но, как обычно, самым интересным было то, в чем он ошибался. На более поздних стадиях развития кортикостерон действительно запускал метаморфоз и способствовал адаптации – своевременному побегу из водоема. Однако если головастики подвергались аналогичному воздействию на ранних стадиях развития, их рост, наоборот, замедлялся. И у всего процесса проявлялись неожиданные негативные эффекты: ослабление работы иммунной системы и легких, появление осморегуляторных сложностей (высокое кровяное давление) и нарушения неврологического развития. Аналогичным эффект был и в случае, когда головастики подвергались воздействию кортикостерона на протяжении длительного времени. Стрессовый ответ на чрезмерную скученность был адаптивным, но только в том случае, если он происходил на соответствующей стадии развития головастика.

Почему же столкновение со стрессовыми гормонами оказывало такое разрушительное влияние на молодых головастиков? Оказывается, все не так просто. Высокие уровни кортикостерона влияют на функционирование других гормонов и систем тела. Слишком раннее или слишком длительное воздействие кортикостерона критически нарушало уровни других гормонов и течение биологических процессов. Получался дезадаптивный эффект, то есть процесс не помогал головастику выжить и благополучно развиваться, а, наоборот, очень сильно ухудшал ситуацию. Раннее столкновение со стрессом приводило не только к непоправимым изменениям в процессе развития, но и в конце концов к смерти. Так уровни кортикостерона влияли на уровни тиреоидного гормона, регулирующего метаболизм. Воздействие кортикостерона на молодых головастиков полностью прекращало образование тиреоидного гормона, поэтому они не росли и не доходили до стадии метаморфоза. Кортикостерон также влиял на выработку сурфактанта, который играет ключевую роль в развитии легких, давая им возможность получать из воздуха кислород.

Пройдя в свое время программу подготовительных медицинских курсов, я еще на занятиях по анатомии и физиологии узнала, как слаженно работают гормоны, играя симфонию гомеостаза (биологического баланса или равновесия в теле). Но только работая в лаборатории Хэйеса, я действительно это поняла. Невезучие лягушата помогли нам усвоить крайне важный урок. Выделяемые в необходимых количествах гормоны помогают телу нормально функционировать; однако изменения уровня даже одного из гормонов сбивают работу всей этой тонко настроенной системы. У такого гормонального дисбаланса могут быть как прямые, так и косвенные последствия. Например, повышение уровня кортикостероидов напрямую влияет на повышение кровяного давления, но также косвенно влияет на рост и развитие организма, меняя уровни других гормонов и мешая им выполнять их работу. Влияние гормонов друг на друга и на тело человека – очень сложная, но и крайне важная тема.

Все, кто приходил работать в лабораторию Хэйеса, в первый же день получали обязательное к прочтению руководство по эволюции стрессового ответа, которое на многое открыло глаза и мне. Легко (ну, почти) запомнить воздействие разных сочетаний гормонов на тело: если А добавить к Б, получится В. Изучение наук в университете – это бесконечный поток схем, инфографики, формул и расчетов; можно сказать, это изучение ответов на самые разные вопросы «что?», относящиеся к человеческому телу. Однако если смотреть на биологию с эволюционной точки зрения, чему и учат нас головастики Хэйеса, можно узнать кое-что не менее важное: получить ответы на вопросы «почему?». Большинство из нас пришли в лабораторию, имея представления о биологических причинах и последствиях физиологических процессов в идеальных, адаптивных состояниях; ушли же мы с этой практики, вдохновленные идеей понимания причинно-следственных связей в далеких от идеальных, дезадаптивных состояниях.

На протяжении ранней истории человечества самыми сильными стрессовыми факторами (событиями, провоцирующими стресс) были столкновения с хищниками (краткосрочные стрессовые факторы) и дефицит пищи (долгосрочные стрессовые факторы). В те далекие времена в саваннах кортизол в первую очередь помогал организму человека справиться с долгосрочным стрессом. Поддержание гомеостаза является важнейшим аспектом выживания, поэтому кортизол вырабатывается в ситуациях, когда организм отмечает изменения среды, способные нарушить этот естественный баланс. В доисторической Африке не было супермаркетов (и приложений для iPhone), так что древние люди большую часть времени проводили за поиском еды, умерщвлением еды и подготовкой еды к употреблению. В трудные времена организм реагировал на недостаток питательных веществ, запуская цепную реакцию – стрессовый ответ.

Одной из важнейших составляющих этого процесса была выработка кортизола, который оказывает существенное влияние на уровень сахара в крови. Мозгу необходимо достаточное количество сахара в крови, чтобы эффективно думать и планировать, и кортизол помогает эту потребность удовлетворять даже в те дни, когда поймать и зажарить газель не удалось. Постоянный поток глюкозы в ваших венах питает также мышцы, чтобы, если газель все же попадется вам на глаза, у вас были силы начать охоту. Кортизол также помогает поддерживать нормальное кровяное давление, регулируя уровень воды и соли в организме. А еще он тормозит процессы роста и репродуктивные функции: вы ведь переживаете продовольственный кризис, а это не подходящее время для долгосрочного оптимистичного планирования семьи; логично направить всю доступную энергию на решение актуальных проблем. У кортизола есть и другие эффекты; кроме того, проявляются они все не только в ситуации недостатка пищи, но и при наличии физической угрозы (например, льва), ранений или экологического стресса (землетрясение, спасайся кто может!). Каждый раз при запуске стрессовой реакции повторяется базовый биологический процесс. Разница между взрослым древним человеком, пытающимся пережить период неудач в охоте, и головастиком, получающим летальную дозу стресса, заключается в том, в какой период осуществляется и как долго длится воздействие гормона стресса. В случае с охотником мы имеем дело с адаптивным процессом (полезным для выживания), потому что он происходит во взрослом возрасте; в случае с головастиком – с процессом дезадаптивным (мешающим выживанию), потому что он происходит в детстве (головастичестве) – слишком рано для организма.

После знакомства с Диего я много раз вспоминала о лаборатории Хэйеса – что я узнала там о стрессовом ответе, о развитии и о творческом подходе к решению проблем. Именно о последнем я думала, пролистывая старое исследование Хэйеса о роли кортикостерона в процессе метаморфоза. Впрочем, хотя головастики и лягушки помогли мне сформировать четкое представление о потенциальном влиянии гормонов стресса на развитие, я отдаю себе отчет в том, что это были исследования на животных. Головастики получали большие дозы кортикостерона, которые оказывали на них колоссальное влияние. Все логично; но никогда нельзя быть уверенными, что результаты, полученные в исследованиях животных, будут применимы и к людям. А на людях никто подобных экспериментов не ставил, потому что немножко неэтично давать испытуемым огромные дозы гормонов стресса. Так что такие исследования на людях, и тем более на детях, не проводились. Или все же?..

Шел третий год моей резидентуры в отделении интенсивной терапии (ОИТ) в Детском госпитале имени Люсиль Пакард в Стэнфорде. Сара П., милейшая шестилетняя девочка, однажды утром проснулась парализованной ниже пояса. После длительных обследований мы установили причину произошедшего: острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ). ОРЭМ – редкое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма атакует миелин, оболочку, окружающую нервные волокна и позволяющую нервным импульсам быстро перемещаться по телу. Родители Сары по понятным причинам были в ужасе. Лечение ОРЭМ предполагает использование высоких доз стероидного преднизона, который, по большому счету, представляет собой синтетическую версию кортизола. Такое лечение предполагает, что «стрессовая доза» стероидов подавит работу сбитой с толку иммунной системы, а это позволит функциям нервной системы восстановиться. Пока я выписывала рецепт на преднизон, мой врач-куратор напомнил мне также выписать то, что обычно называют врачебным назначением, или письменной рекомендацией. Этот протокол автоматически составляется каждый раз, когда выдается определенное лекарство. Так, при стрессовых дозах стероидов в таком назначении были бы прописаны действия, которые необходимо совершить в случае возникновения у Сары П. ожидаемых побочных эффектов. Десятилетия практики в педиатрических ОИТ показали, что бо́льшая часть пациентов, получающих высокие дозы преднизона, сталкивается с аналогичными проблемами. Поэтому я написала примерно следующее: (1) если кровяное давление достигнет уровня [Х], используйте лекарство [Y]; (2) если уровень сахара в крови поднимется до [Х], начните инсулиновые капельницы [Y]; (3) если у пациентки случится психотический эпизод и она будет пытаться сорвать капельницы, дайте антипсихотик [Х] в дозировке [Y].

Когда меня занесло в эти закоулки памяти, я невольно воскликнула: «Rhaatid!» (ямайская разговорная версия выражения «Боже мой!»). Я вдруг осознала, что эффекты высоких доз стероидов на детей были не просто давно известны, но и зашифрованы в больничных протоколах. Медицинские протоколы используются в случаях, когда побочные эффекты определенных лекарств настолько предсказуемы, что имеет практический смысл систематизировать их и прописать стандартные решения. Это один из тех уникальных сценариев, в которых клинический опыт превращается в живое исследование. Врачи в Стэнфорде наблюдали за побочными эффектами, которые демонстрировали пациенты, получавшие стрессовые дозы стероидов, а затем анализировали происходящее и корректировали рекомендации до тех пор, пока не установили оптимальный подход к разрешению возникавших проблем. Проведение независимого эксперимента, в котором исследовалась бы реакция детей на гормоны стресса, было бы неэтичным; однако нет ничего неэтичного в наблюдении за реальными реакциями пациентов, получающих лечение, способное спасти их жизни. Со временем самые успешные методы попали в клинические руководства по управлению побочными эффектами преднизона. И это очень помогло Саре П., которая получила необходимую для улучшения состояния (и, к моей великой радости, выздоровления) дозу лекарства и не испытала серьезных проблем, связанных с побочными эффектами.

После этого телесные реакции моих пациентов не казались такими уж невероятными. Если системы их организма были переполнены гормонами стресса (как Сара во время лечения или головастики из эксперимента), было совершенно логичным, что их тела – в частности, кровяное давление, сахар в крови и неврологические функции – реагировали похожим образом; по сути, речь шла о побочных эффектах воздействия гормонов стресса. С биологической точки зрения было понятно, какое влияние высокие дозы гормонов стресса, полученные в слишком раннем детстве, оказывали на моих пациентов. Я наблюдала тот же механизм, который определял реакцию молодых головастиков и особей, почти доросших до метаморфоза: разница между адаптивной и дезадаптивной реакцией определялась ответом на вопрос: когда произошло воздействие?

Яркий пример влияния возраста как фактора, определяющего последствия воздействия гормонов на человека, наблюдается при гипотиреозе. У многих из нас есть знакомые или знакомые знакомых с недостаточно активно работающей щитовидной железой. По сути, их щитовидная железа не производит достаточного количества тиреоидного гормона; их кожа становится сухой, волосы – ломкими, они набирают вес (это, пожалуй, самый известный симптом). Хотя с этим заболеванием сталкивается немало людей, на его диагностику иногда уходит много времени. Тем не менее особой опасности это состояние не представляет: симптомы у взрослых проявляются не слишком ярко, существует эффективное лечение.

Но гипотиреоз в раннем детстве – совсем другая история. Это состояние, жестоко названное кретинизмом, проявляется в нарушениях физического и умственного развития. Целые поколения детей прежде сталкивались с тяжелой симптоматикой, потому что врачи слишком поздно выявляли расстройство; но теперь всем младенцам проводят скрининг на гипотиреоз. Если распознать это заболевание на ранней стадии, оно легко нивелируется употреблением тиреоидного гормона; именно поэтому в современном мире кретинизм встречается очень редко. Тем не менее это отличный пример критически важного значения возраста ребенка при столкновении с гормональными встрясками: недостаток тиреоидного гормона в организме оказывает совершенное разное влияние в разные периоды жизни человека. Если гормона не хватает взрослому, это переносится легко и лечится, а если ребенку – то последствия могут быть очень серьезными.

Учитывая возраст Диего при столкновении со стрессорами, его симптомы очень меня беспокоили. Я боялась, что стресс, с которым он столкнулся, стал для его организма достаточно серьезной перегрузкой, которая и явилась причиной его симптомов. И то же самое происходило с другими моими пациентами.

Но что насчет остальных членов сообщества? Многие ныне взрослые люди в детстве сталкивались с такими же тяжелыми обстоятельствами и травмами, как и Диего. Так как я работала с детьми, об их травматическом опыте я узнавала от родителей и опекунов. Однако зачастую оказывалось, что сами родители сталкивались с еще более стрессовыми событиями, чем дети, которых они приводили в клинику; мамы, папы, тети и дяди, с которыми я познакомилась за годы работы, иногда делились своими историями о том, какое физическое, вербальное или сексуальное насилие пережили, как стали невольными свидетелями насилия в родительском доме или даже видели поножовщину либо убийство. И теперь они болели: кого-то мучил артрит, у кого-то отказывали почки, барахлило сердце, развивались хронические заболевания легких и рак. Большинство из них выросли в Бэйвью или похожих сообществах, и я не могла не задуматься о долгосрочных последствиях подобного травматического детского опыта для здоровья целых поколений.

Без сомнения, жители Бэйвью и мои пациенты в том числе сталкивались с бо́льшим количеством стрессовых факторов, чем среднестатистические американцы. Я снова подумала о Саре П. и врачебных рекомендациях относительно побочных эффектов стероидов. Если взрослые жители Бэйвью когда-то были такими же детьми, испытавшими на себе воздействие стрессовых доз гормонов на протяжении критически важных стадий развития, то какие побочные эффекты они в результате получили?

На самом деле ответ на этот вопрос уже был сформулирован в документе «Оценка уровня общественного здоровья населения» 2004 года, который я прочла в свой первый день работы в клинике.

Тысячи людей в США живут в тех же условиях, что и жители Бэйвью, не говоря уже о других странах. В университете я слушала лекции о том, насколько неравномерным может быть распределение доступа к услугам системы здравоохранения между уязвимыми группами населения (людьми с низким уровнем дохода, иммигрантами или этническими меньшинствами) и обитателями богатых районов. Меня, чернокожую женщину из семьи иммигрантов, это ничуть не удивило. Но я хотела понять, почему ситуация складывается именно так, а не иначе. Помню, как сидела на лекции профессора Итиро Кавати в Бостоне: он представлял поразительные данные о показателях ожирения среди групп риска, а я спрашивала себя, могло ли это быть как-то связано с воздействием кортизола? Возможно ли, что ежедневное столкновение с угрозами насилия и бездомности не просто связано с плохим здоровьем, но является его причиной? Мне вдруг подумалось, что условия жизни людей из густонаселенных муниципальных районов Чикаго не сильно отличаются от условий жизни головастиков в высыхающем пруду.