Гермоген начал службу клириком казанского Спасо-Преображенского монастыря, основанного святителем Варсонофием, позднее епископом Тверским. Под 1579 годом источники застают его уже в качестве священника известной казанской церкви святого Николая в Гостином дворе. В этом году произошло знаменательное событие: явление чудотворной иконы Казанской Божией Матери, и именно Гермогену выпала честь первым из священнослужителей принять в свои руки чудесно обретенную святыню. Гермоген сам описал все обстоятельства явления чудотворного образа: в самом конце июня 1579 года, вскоре после опустошительного пожара, десятилетняя стрелецкая дочь Матрона увидела во сне чудесно сияющую икону Пресвятой Богородицы; исходящий от иконы голос велел ей объявить о видении и о том, что сама икона скрыта в земле по соседству со сгоревшим дотла двором стрельца Данилы Онучина. Видение повторилось несколько раз. Казанские воеводы и архиепископ Казанский Иеремия сначала не поверили девочке. Тогда мать ее сама взяла заступ и стала копать землю среди выгоревшего двора. Вскоре на помощь ей пришли соседи, но только сама девочка сумела отыскать икону, бережно завернутую в полуистлевшую тряпицу, под развалинами сгоревшей печи. Вся православная Казань пришла в движение: звонили в колокола, архиерей с собором священников вышел встречать чудесно обретенный образ. Гермоген, в приходе которого была обнаружена святыня, лично понес ее в церковь святого Николы, и уже в ходе этого шествия были совершены первые чудесные исцеления. Вскоре краткое Сказание о явлении чудотворной иконы и о чудесах от нее, составленное Гермогеном, было отослано в Москву, к царю Ивану Грозному. (Впоследствии Гермоген составил и более подробное Сказание о явлении Чудотворной иконы Пресвятыя Богородицы во граде Казани.)

В 1587 году, предположительно после смерти жены, Гермоген принял пострижение в монахи. Полагают, что это произошло в московском Чудовом монастыре. Вскоре он получает сан игумена, а затем и архимандрита казанского Спасо-Преображенского монастыря. В этом качестве святитель провел едва ли более двух лет и 13 мая 1589 года был поставлен в сан архиепископа Казанского и Астраханского с предоставлением ему (первому из архиереев казанских) митрополичьего титула.

В течение семнадцати лет святитель возглавлял епархию, основанную в крае, относительно недавно присоединенном к России. Прежде всего, его усилия были направлены на вовлечение в лоно христианской Церкви инородческого населения Поволжья (главным образом, татар мусульман). Митрополит стремился не столько к количественному увеличению числа новообращенных, сколько к внутреннему усвоению ими начал христианской жизни; его чрезвычайно угнетало то обстоятельство, что многие из новообращенных лишь на словах называли себя христианами, полностью сохраняя прежний уклад жизни. При этом святитель считал возможным использовать не только силу убеждения, но и насильственные методы воздействия на новообращенных. По его просьбе, казанским воеводам был дан приказ переписать всех новокрещеных татар с их женами, детьми и слугами и переселить их в отдельные слободы, окруженные русским населением, предотвратив всякую возможность их общения с мусульманами. Власти должны были зорко наблюдать за поведением таких переселенцев; для усмирения непокорных допускалось использование принуждения: заточение в тюрьму, посажение в железа, в цепи, битье кнутом. В 1591 году митрополит созывает всех новокрещенцев в соборную церковь Казани и здесь поучает их в продолжение нескольких дней. Гермоген добивается закрытия татарских мечетей, возникших вопреки царским указам, по небрежению прежних воевод, и запрещения строительства новых. Татарам и немцам запрещалось брать в услужение православных, запрещены были и браки между православными и мусульманами или немцами. (В Казани в то время жило много немцев-лютеран.)

Тем же целям усиления христианского влияния на население Казани служило и возведение новых и украшение старых христианских храмов. По инициативе митрополита строится собор Пресвятой Богородицы с приделами Успения Божьей Матери и святого Александра Невского в Казанском девичьем монастыре — том самом, в котором хранилась чудотворная икона Казанской Божией Матери. (В связи с этим строительством Гермоген и составляет пространное Сказание о явлении чудотворной иконы.) В Спасо-Преображенском монастыре возводится великолепный собор во имя Преображения Господня. Строятся также церкви Архангела Михаила и Димитрия Солунского в окрестностях Казани. Богато украшается иконами соборный Казанский храм. Ко времени Гермогена относятся учреждение казанского Федоровского монастыря и строительство каменного Сергиевского храма в женском Иоанно-Предтеченском монастыре в Свияжске.

Не меньшее внимание уделяет святитель прославлению местных казанских святых. Он обращается к патриарху Иову с ходатайством об установлении особого дня поминовения русских воинов, павших при взятии Казани, а также о прославлении мучеников казанских, пострадавших за веру, — Иоанна Нового, Стефана и Петра. (Мученик Иоанн был захвачен в плен в 1529 году при нападении татар на Нижний Новгород; в Казани его пытались насильно обратить в ислам, однако Иоанн отказался, за что и был казнен. Стефан и Петр — татары, жители Казани, принявшие христианство и пострадавшие за свое исповедание в 1552 году.) Патриарх ответил немедленным согласием: ежегодное поминовение казанских героев было установлено в первую субботу после Покрова Пресвятой Богородицы; имена героев и мучеников занесены в общий синодик для поминовения в Неделю православия, а особое поминовение казанских мучеников установлено митрополитом Гермогеном 24 января. В 1592 году Гермоген участвует в перенесении мощей святителя Германа Казанского из Москвы в Свияжск, в церковь Успения свияжского Богородицкого монастыря. В 1595 году, при перестройке казанской церкви Спасо-Преображенского монастыря, им были обретены мощи святителей Гурия, первого архиепископа Казанского, и Варсонофия, основателя Спасо-Преображенского монастыря и епископа Тверского. Перу Гермогена принадлежит Житие этих прославленных казанских чудотворцев.

Уже в эти годы деятельность казанского митрополита выходит далеко за пределы Казанской епархии. В 1595 году он принимает участие в открытии в Угличе мощей благоверного князя Романа Угличского. В 1598 году участвует в избрании на царство Бориса Годунова. Впоследствии святителю придется все чаще выступать в качестве не только церковного, но и политического и государственного деятеля.

В начале XVII века Россию потрясли события, получившие впоследствии название Великой Смуты. Глубочайший экономический и социальный кризис усугубился кризисом династическим: пресечение династии Рюриковичей, в течение нескольких столетий правившей Россией, вызвало появление Самозванца, объявившего себя сыном Ивана Грозного, законным наследником русского престола царевичем Дмитрием, чудесным образом спасшимся от рук убийц, якобы подосланных Борисом Годуновым. (Истинный царевич Дмитрий погиб при не выясненных до конца обстоятельствах в Угличе в 1591 году.) Правительство Годунова провело расследование, в результате которого выяснилось, что под именем «царевича Дмитрия» скрывается галицкий дворянин Юрий Отрепьев, постригшийся в монахи с именем Григория, но сложивший с себя сан (отсюда его прозвище, с которым он вошел в русскую историю, — Расстрига). В начале 1602 года Самозванец объявился в Польше, где его немедленно поддержали польские магнаты, надеявшиеся разбогатеть на войне с Москвой, а также католическая церковь. В 1604 году начинаются военные действия. Лжедмитрия поддержали южные окраины Русского государства, население которых было недовольно политикой, проводимой Годуновым. В стране вспыхнула гражданская война.

В эти годы иерархи Русской Церкви (в том числе и митрополит Гермоген) всемерно поддерживают царя Бориса Годунова, предавая анафеме «расстригу Гришку Отрепьева». Однако 13 апреля 1605 года царь Борис внезапно умер. Власть перешла к его сыну, шестнадцатилетнему Федору Годунову. В мае армия изменила новому царю и перешла на сторону Самозванца. 10 июня царь Федор Годунов и его мать были задушены сторонниками Лжедмитрия, а спустя десять дней Самозванец вступил в Москву, где был восторженно встречен толпами народа.

Вместе со всей страной «законного царя Дмитрия Ивановича» приняла и Церковь. Исключение составил лишь святитель Иов, до конца поддерживавший Годуновых. За это старого и недужного телом, но не сломленного духом патриарха лишили сана и сослали в Старицкий монастырь. Новым патриархом был провозглашен грек Игнатий, первым из архиереев открыто вставший на сторону Самозванца. Находившийся вдалеке от Москвы Гермоген в то время не имел возможности до конца разобраться в происходивших событиях и оценить степень законности притязаний Самозванца, тем более что обстоятельства гибели истинного царевича Дмитрия были ему, вероятно, неизвестны. Как и все остальные иерархи Русской Церкви, митрополит Казанский признает Лжедмитрия. Более того, он, опять-таки в числе прочих русских митрополитов и епископов, входит в состав Сената (преобразованного из Боярской думы) при новом государе. Однако именно здесь, в Москве, явственно обозначаются политические пристрастия Гермогена, очень скоро принявшего сторону противников Самозванца. Особое неприятие казанского митрополита вызывает открытое пренебрежение православными обычаями со стороны самого Лжедмитрия и в особенности прибывших с ним в Москву поляков.

Весной 1606 года состоялось бракосочетание Лжедмитрия с полячкой Мариной Мнишек. Втайне та оставалась католичкой, однако для видимости согласилась соблюсти традицию и исполнить православные обряды. Еще прежде венчания в Москве был собран церковный собор, на котором обсуждалась возможность брака и условия перехода Марины в православие. Святитель Гермоген выступил с требованием повторного крещения невесты, его поддержал коломенский епископ Иосиф. Однако прочие иерархи высказались против, считая достаточным лишь формальное миропомазание Марины. По свидетельству русского Хронографа, позиция митрополита вызвала гнев Лжедмитрия: Самозванец «повелел митрополита сослать в Казань, и там святительский сан с него снять, и в монастырь заключить». (Некоторые современные исследователи, правда, ставят это известие под сомнение.) Впрочем, вскоре Самозванец был свергнут с престола и убит возмущенным народом, и Гермоген не пострадал.

Лжедмитрий был убит 17 мая 1606 года. Спустя четыре дня новым царем стал князь Василий Иванович Шуйский. В Москве вновь был созван собор русских иерархов, который низложил ставленника Самозванца и поляков Игнатия и избрал на его место митрополита Казанского Гермогена. 3 июля 1606 года в Успенском соборе московского Кремля состоялось посвящение Гермогена в сан патриарха Московского и всея Руси.

Русская Церковь переживала в те годы такой же глубокий кризис, как и все русское общество. Потому святитель направляет свои усилия, прежде всего, на укрепление церковной дисциплины, повышение нравственного и профессионального уровня духовенства. Он внимательно следит за тщательным исполнением церковно-богослужебных требований (особенно в области церковного пения), за исправлением церковно-богослужебных книг, поощряет книгопечатание. По его инициативе в Москве строится новое «превеликое» здание типографии (оно сгорело в 1611 году) и устанавливается новая «штанба» — станок для печатания книг. Патриарх решительно борется со всякими проявлениями «латинства», то есть католического влияния; впоследствии это дало основание полякам говорить, будто Гермоген разжигал ненависть к ним со стороны москвичей.