Таким образом получается несомненный и крайне резкий факт: собаки, у которых кровь пищеварительного канала отводится посредством экковской операции прямо в нижнюю полую вену, следовательно минует печень, не могут питаться мясом без наступления крупных расстройств нервной системы и опасности смерти.
Как уже было замечено несколько раз выше, послеоперационное состояние у различных наших животных далеко не одинаково: иные поправляются и вполне возвращаются к норме, дру- byгие кончают смертью при сильных припадках. Естественно думать, что нарушение, производимое операциий, у одних выравнивается с течением времени, у других же остается неустраненным надолго или навсегда. Скорее всего это выравнивание могло бы происходить путем развития коллатерального кровообращения через печень. Это действительно и оказывается, судя по тем случаям, где после смерти производилась инъекция в воротные сосуды. Инъицировалась желатинаc берлинской лазурью. Инъекционная масса вливалась под сильным давлением в три вены: селезеночную, главную брыжеечную и поджелудочно-двенадцатиперстную. Для избежания возможного попадания инъекционной массы в печень через печеночные вены на нижнюю полую вену накладывалась лигатура между печеночными венами и фистульным отверстием. У животных, у которых питание мясом переставало оказывать вредное действие, которые начали отъедаться и ничем не отличались от нормальных, печень из указанных воротных сосудов наливалась с легкостью. Наоборот, у животных, представлявших типичную картину нервного заболевания и умерших во время припадков, в печень или абсолютно не попадало краски, или крайне незначительное количество. Восстановление кровообращения через печень помимо путей, уже давно указанных Шиффом [85] (побочные веточки воротной вены), очевидно, происходило в нашем случае и на счет сращения печени с различными участками кишек, брыжейки и сальника. Но такие же сращения были замечены, однако, и у собак, у которых коллатеральное кровообращение тем не менее отсутствовало. Объяснение этому обстоятельству надо было искать в свойствах свищевого отверстия. Осмотр свищевого отверстия у различных животных при вскрытии убеждал, во-первых, в том, что цель операции - установить сообщение между венами - достигалась как нельзя лучше: отверстие обладало ровным и непрерывным краем, как будто бы существовало натурально; во-вторых, оно, как и следовало ожидать, оказывалось далеко не одинаковой величины. Бросалось глаза, что у совершенно выправившихся после экковской операции животных оно было очень сужено, так что пропускала только стеклянную палочку 3-4 мм диаметра; у животных же, умерших в припадках, через свищевое отверстие свободно проходит даже мизинец взрослого человека.
Мы заключали из этого, что повышение напора в системе воротной вены и было причиной образования и развития коллатеральных путей в случае уменьшения свищевого отверстия.
Что значит наш основной факт: своеобразные нервные симптомы, наступающие после экковской операции при значительном употреблении мясной пищи? Естественнее всего, конечно, искать ответа в работах Шредера и Минковского относительно роли печени в деле превращения промежуточных стадий белкового метаморфоза до степени экскреторных веществ: мочевины и мочевой кислоты. По этим представлениям, мы у наших собак имели бы пред собою картину отравления этими промежуточными веществами. Воротная кровь, насыщенная ими, в особенности после мясной еды, вместо того чтобы проходить по печени и в ней обезвреживаться, поступает в общих поток крови, достигает таким образом нервной системы приводит ее в патологическое состояние. Конечно, возможны и другие объяснения начего факта: можно было бы думать, и о расстройстве пищеварительного канала, и о нарушении почечной деятельности, и т. д. Мы, однако, благодаря коллективному характеру работы и результату химического исследования мочи таких животных (см. химическую часть этой работы), могли не останавливаться сейчас одинаково на всех этих возможностях, а сосредоточить главное внимание на разработке первобъяснения.
Химический анализ мочи собак с экковским свищом вен обнаружил, между прочим, как особенность этих животных, появление или значительное накопление в моче карбаминовой кислоты. В основание дальнейшего нашего исследования легло, таким образом, предположение: не карбаминовая ли кислота и есть тот агент, на счет которого разыгрывается описанная картина
Отсюда возник ряд фармакологических опытов с карбаминовой кислотой. Употреблявшийся для опытов на животных карбаминовокислый натрий приготовлялся проф. М. В. Ненцким точно по предписанию Дрекселя [86] чистого углекислого аммиака. С этой целью в охлаждаемый абсолютный алкоголь проводились сухой аммиак и углекислота. Кашицеобразная кристаллическая масса вместе с алкоголем нагревалась в запаянных трубках в течение трех часов при температуре 110-120°, и выкристаллизованный, при охлаждении, в трубках карбаминовокислый аммиак отфильтровывался и высушивался между листами фильтровальной бумаги. С другой стороны, металлический натрий растворялся в абсолютном алкоголе и прибавлялся к концентрированному раствору NH2 CO2NH4 в водном аммиаке, в эквивалентном этой соли количестве. Карбаминовокислый натрий, выкристаллизовавшийся после прибавления абсолютного алкоголя, отмывался алкоголем, содержавшим аммиак, и высушивался многократным отжиманием в пропускной бумаге. Соль для каждого опыта готовилась свежая. Точно так же и кальциевая соль карбаминовой кислоты 2(NH,CO2)2Ca - H. приготовлялась сообразно с указаниями Дрекселя 2 [87] путем проведения угольной кислоты в водный аммиак и одновременного приготовления свежеприготовленного известкового молока.
Кальциевая или натровая соль карбаминовой кислоты в 5%-м растворе вводилась в кровь или желудок. Опыты исключительно производились на собаках. Соль растворялась в 0.5 -м растворе поваренной соли только тогда, когда все было приготовлено к впрыскиванию. При нечистоте препаратов и крайне быстрой разлагаемости их в растворе дозировка могла быть, конечно, только приблизительной. Затем, здесь более чем при каких-нибудь других веществах, действие зависит от быстроты, с которою производится впрыскивание, что опять вполне понятно ввиду быстрой изменяемости вещества. Первое действие солей карбаминовой кислоты обнаруживаетсонливостью. Самое оживленное животное, без устали скакавшие до впрыскивания, тотчас после него предпочитает лежать. Сначала оно еще держит голову прямо, но затем голова начинает постепенно опускаться; когда падение совершается быстро, животное приободривается на секунду, снова поднимает голову, - и опять старая история. Животное дремлет, как будто борется со сном, но, наконец, укладывается совсем, кладет голову на передние ноги и закрывает глаза. Но сон этот легкий. Животное и само часто подвимает голову и переменяет положение, и всякий стук, крик сейчас же заставляют его очнуться. Рядом с сонливостью замечается атактичность походки. Животное очевидно распоряжается ногами, и особенно задними, не с обычной ловкостью. Ноги часто подвертываются, цепляются друг за друга и т. д. Действие это наблюдается приблизительно от дозы около 0.25 на 1 кг веса животного. [88] При этой же дозе тотчас после впрыскивания довольно часто наступает рвота, мочеиспускание и испражнения с тенезмами. При несколько большей дозе, 0.3 на 1 кг, востояние животного обратное. Теперь оно движется как бы по какому-то внутреннему импульсу, хотя движется неловко, зацепляясь и спотыжаясь. Кроме того, очевидно, что оно начинает плохо видеть, потому что придерживается стены и натыкается носом в упор в углы. Сознание, однако, еще не потеряно: животное стремится уйти через отворенную с шумом дверь. В других случаях возбуждение животного достигает высшей степени. Случается, что собака стремительно бегает из конца в конец комнаты, лает, бросается в окна. И вот такое животное иногда в самом стремительном движении как бы мгновенно окаменевает, удерживая на продолжительное время эту позу движения. Эффектный случай мгновенно возникающего каталептического состояния! Это, впрочем, случается редко. Чаще каталептическое состояние овладевает животным постепенно. Теперь животному можно придавать всевозможные позы, и оно их точно удерживает. Вместе с тем животное совершенно индифферентно ко всевозможным раздражениям. Можно громко звать, делать угрожающие жесты перед глазами животного, давить, резать, колоть, не вызывая ни следа реакции. Через 10-15---20 минут оно начинает произвольно двигаться и, очевидно, понимает зов. Через следующие 5 минут животное, повидимому, совершенно оправилось, но это только кажется; способность чувствовать боль потеряна теперь надолго. При еще большей дозе, 0.6 г на 1 кг, наступают судороги, в легких случаях клонические. Животное испытывает чистый эпилептический припадок: клонические судороги, обильное слюнотечение, расширение зрачков. В тяжелых случаях при еще больших отравлениях наступают судороги тетанические с опистотонусом и остановкою дыхания. B В последнем случае животное большею частью умирает, сразу или постепенно, вследствие остановки дыхания при еще бьющемся сердце. В случае эпилептического припадка животное большею частью оправляется, причем возврат к норме совершается через каталептическое состояние. Если схематизировать сложную симптопологию отравления карбаминовой кислотаю, то можно различать пять последовательных состояний: 1) сонливость (с атаксией), 2) возбуждение (также с атаксией и с слепотою), 3) каталепсию (с анестезией), 4) эпилепсию и 5) тетанус.
При введении в желудок голодающей собаки карбаминовой соли мы вливаем предварительно раствор соды, чтобы предотвратить освобождение карбаминовой кислоты. Результат этих опытов вполне отрицательный. Нам ни разу не удавалось из желудка отравить нормальную собаку карбаминовой солью, как много мы ни вливали ее. У многих собак, не взирая на резкие раздражаюшие свойства раствора нашей соли, не наступало даже рвоты. Чаще же всего рвота бывала, что, однако, нельзя было рассматривать как первый симптом общего отравления, так как эта рвота наступала сейчас же после вливания.
После этого особенный интерес представляют опыты с введением нашей соли в желудок собакам, у которых была исполнена экковская операция.
Различие оказалось поразительным. Оперированные животные отравлялись крайне легко, почти теми же дозами, как и из крови. Но что особенно производило впечатление, это то, что картина отравления теперь была полнейшею копиею той, которая наблюдается при насильственном введении мяса этим животным и которая описана выше: сперва сонливость с атаксиею, затем возбуждение со слепотой и анестезией. Примером может служить опыт введения карбаминовокислого натрия в желудок той бурой суки, протокол которой приведен выше (стр. 225). Опыт этот заключался в следующем. В 3 часа 45 минут дня собаке было введено в желудок (после предварительной нейтра)изации содой) 4.75 г карбаминовокислого натрия. Через 10 минут появилась рвота, сопровождавшаяся сильными судорожными движениями. Рвотная масса собрана и вновь влита в 4 часа 17 минут дня. Вскоре обнаружилась слабость задних конечностей, появилась неуверенная, заплетающаяся походка. В 4 часа 51 минуту дня вновь введено 4.75 г кислоты. В 5 часов 20 минут обнаружились признаки слепоты и потери болевой чувствительности. Собака в возбуждении ходит все время по комнате по прямой линии, натыкаясь на стену и предметы, и, уткнувшись носом в угол или стену, стоит и долго машет хвостом. Затем появились признаки сильного возбуждения: собака стонет, визжит, лает; зрачки расширены, на раздражение светом реагируют, при приближении руки к глазу мигания не происходит. Пульс 110, дыхание 72. В 6 часов вечера визг и лай прекратились, слепота, атаксия и анестезия еще остаются. В 6 часов 35 минут собака лежит спокоино; поднятая с места, ходит удовлетворительно, слепота исчезла. До судорог в сделанных до сих пор опытах дело не доходило, потому что, из опасения потерять животных, не увеличивали более доз.
Совокупность произведенных опытов, казалось, давала достаточное основание признать как в клинической картине, наблюдаемой на оперированных животных, так и в фармакологических опытах один и тот же действующий агент. Все симптомы, которые можно видеть в клинической картине, повторяются и при впрыскивании карбаминовокислых солей в кровь, и, обратно, все явления отравления этими солями, за исключением каталептического состояния, воспроизводятся в клинической картине. Мы, однако, не теряем надежды восполнить сходство и в этом последнем пункте. Дело в том, что при насильственном введении мяса явления развиваются чрезвычайно постепенно, и нам ни разу до сих пор не удалось проследить ход явлений с начала до конца. Наблюдения прерывались ночью. Мы наблюдали или начало явлений: сонливость, атаксию, возбуждение, или конец: судорожный период с комой. Та именно фаза, когда наступает каталептическое состояние, и не попадала до сих пор под наблюдение. Однако и в имеющемся материале есть намеки на каталепсию у оперированных животных. Нам приходилось видеть, что животное, находищееся в коме, без малейшего произвольного движения, тем не менее, при попытке его поставить, посадить, не падало так быстро и бессильно, как этого надо было бы ожидать по его состоянию; чувствовалась некоторая ригидность мышечной системы.
На основании вышеизложенного мы считали себя вправе думать, что во всех наших случаях имел место один и тот же агент. Конечно, для окончательной убедительности желательно сравнительное сопоставление не только общих картин, но и изменений в специальных функциях (давление крови, пульс, температура и т. д.) животных, представлявших нервные припадки после экковской операции и подвергающихся фармакологическим опытам с карбаминовой кислотой. Этот пробел мы надеемся пополнить в дальнейших наших опытах.
Сравнительный результат бведения карбаминовой соли в желудок нормальным и оперированным животным несомненно показывал, что этот агент нейтрализуется печенью, превращается ею в безвредное вещество.
Мы с намерением употребляли до сих пор неопределенное выражение «действующий агент». Правда, мы вводили карбаминовокислую соль, но, как известно, она крайне быстро разлагается, и мыслимо, что действие ее есть действие продукта ее разложения, именно аммиачной соли. Однако Дрексель и Абель утверждают, что карбаминовую кислоту можно констатировать и в крови и в моче.
Это показание вполне подтверждают наши товарищи по работе Ненцкий и Ган. И мы, с своей стороны, сопоставляя картину отравления карбаминовою кислотой с картиной действия аммиака и аммиачной соли, как она описана другими и как мы ее сами воспроизводили много раз для сравнения, убеждаемся, что в крови карбаминовая кислота действует своеобразно, далеко не так, как аммиачные соли. Характерным в действии аммиака является, как известно, повышение рефлекторной возбудимости, которое держится от начала действия почти до конца. Некоторыми авторами (опыт Гейденгайна и Шпигельберга),1 [89] правда, выставляются в особенности депрессия и коматозное состояние животных при аммиачном отравлении, но, во-первых, это наступает только после судорожных явлений, а во-вторых, нужно иметь в виду, что в продажном углекислом аммиаке, по Дрекселю,2 2 [90] имеется всегда примесь карбаминовокислого аммиака. В действии карбаминовой кислоты если и замечается повышение рефлекторной возбудимости, то лишь на короткое время, и еще можно сомневаться, не обусловливается ли оно или примесью с самого начала аммиака, или развитием аммиака при частичном разложении карбаминовой кислоты. Во всяком случае длиннейшую и характерную стадию исследуемого нами отравления занимает обратное состояние животного, когда оно совершенно бесчувственно, без всякой реакции, как во время каталептического состояния, или представляет явление резкой анестезии при прочем нормальном состоянии, как это наблюдается после каталепсии. И это не есть результат предшествующего сильнейшего раздражения нервной системы, так как часто оно наступает без предшествующих судорог, только после кратковременного общего возбуждения, обнаруживавшегося в бегании и лае.
Далее, при аммиачном отравлении не описывается сонная стадия, явления каталепсии и слепоты - все такие факты, которые образуют резкую разницу между действием карбаминовой кислоты и действием аммиака. Дальнейшим подтверждением действия карбаминовой кислоты как целого может служить характерное сходство его с действием уретана. Во-первых, начало действия в обоих случаях одинаково: та же сонливость и та же шаткая походка; во-вторых, - и это, конечно, главное, - каталептическое состояние, вообще столь редко встречающееся в экспериментальной фармакологии, образует внушительную черту сходства.
В приведенном мы находим достаточное основание высказать. что печень, между прочим, имеет своею задачею превращать в мочевину накопляющуюся постоянно в крови при нормальных условиях карбаминовую кислоту.
Нам остается еще несколько добавочных сообщений. Мы поставили также несколько опытов с возможно полным исключением функций печени. Достигнуть этого мы старались или возможно большим удалением ткани печени, или прекращением к ней притока крови. В обоих случаях предварительно посредством экковской операции кровь воротной вены отводилась в нижнюю полую вену. Обыкновенно эти операции делались вместе, иногда же врозь. Что касается опытов с вырезыванием печени, то мы наблюдали то же, что и другие авторы. После наложения экковской фистулы и перевязки печеночной артерии мы приступали к удалению одной за другою долей печени, перетягивали их у основания крепкой лигатурой и затем отрезали. Раздавливая печеночную культю пальцами, мы накладывали новую лигатуру еще ближе к стенке нижней полой вены, с которой сращены различные доли печени. Таким образом в удачном случае удалялось 11 12 печени, остальная "/12 часть состояла из приросшего к стенке вены достаточно уже размятого куска печеночной ткани. Чаще, однако, удалялось только 5 или всей печени. В самом благоприятном случае оперированное животное жило 6 часов, обыкновенно же только 2-3 часа. Характерно состояние животного после такой операции: уже сейчас же после конца экстирпации, когда идет осмотр культей, их вторичная перевязка и т. д., обращает на себя внимание следующее обстоятельство. Ранее, до экстирпации, от времени до времени приходится прибавлять хлороформу, чтобы углубить наркоз, так как животное сокращает те или иные мышцы. Теперь, после экстирпации печение животное начинает все более и более успокаиваться без всякого наркоза, пока, наконец, в конце операции не впадает в такое глубокое коматозное состояние, что никакое раздражение, уколы, зов, хлопанье в ладоши не вызывают ни малейшей реакции. Скоро за этим у животного, лежащего как пласт, начинает замечаться самопроизвольное подергивание различных членов. Эти подергивания все учащаются и захватывают все большую область мышц, пока, наконец, животное не подпадет сильнейшему тетаническому припадку. Затем наступает истощение с прекращением дыхания и смерть; сердцебиение еще продолжается несколько минут после того, как дыхание остановилось.
Прекращение кровообращения достигалось экковской операцией и перевязкою артерии. Перевязывалась art. hepatica около выхода ее из art. caeliaca, а не печеночные артериики, так как их несколько (до пяти и даже больше) и перевязка их представляет большие затруднения. В такое виде операцию можно, по степени травматизма, считать тождественной с одной только экковской операциею, между тем результат ее крайне отличный. Животное после операции обыкновенно начинает скоро оправляться от наркоза, уже порядочно ходит и отвечает на зов, но через несколько часов делается заметным явление угнетения. Животное впадает в коматозное состояние, в котором и умирает, причем иногда перед смертью появляются судороги. Самая поздняя смерть, которую мы наблюдали после этой операции, - это 40 часов. Обыкновенно же смерть наступает спустя 12--15 часов. В целом, таким образом, наши собаки вполне напоминают гусей Минковского после экстирпации печени. 1 [91]
Мы пытались, наконец, вызвать нарушение функции печени, так сказать, среднего размера между экковской операцией и комбинацией ее с перевязкою артерии. Для этого после окончания экковской операции на печеночной артерии накладывался зажим с длинной ручкой, высовывающейся из разы, зашитой, кроме небольшого отверстия, соответствующего ручке инструмента. Зажим оставался лежать на артерии самое большее до двух часов. Все такие случаи представляли, однако, лишь незначительное отличие от простой экковской операции. Казалось много раз, что животные в первом случае несколько дней после операции остаются сонливыми, вялыми, чего не замечалось, по крайней мере в такой степени, после простой экковской операции.