Отношения между биотехнологической компанией и учеными-врачами - это тонкий танец, требующий взаимного доверия: компания должна быть уверена, что врачи действительно заинтересованы в экспериментальной терапии и готовы к ее изучению, а врачи - что наука обоснована. Ни одному из присутствовавших в зале врачей не понравилась идея испытаний Хамди, которую они сочли чрезмерно сложной. Однако Берд и О"Брайен обратили внимание на интересную закономерность в виде пилы в полученных данных.
В испытаниях фазы 1 пациенты принимали капсулы ежедневно в течение четырех недель, а затем неделю отдыхали, не принимая препарат. Данные за четыре недели приема препарата показали, что увеличенные лимфатические узлы пациентов уменьшились, а количество лейкоцитов, или лимфоцитов, увеличилось. Повышение уровня лейкоцитов, называемое лимфоцитозом, обычно рассматривается как плохой признак того, что рак прогрессирует и становится хуже. В течение недели после прекращения приема препарата уровень лейкоцитов в крови пациентов снижался. Затем пациенты снова принимали препарат, и уровень лейкоцитов снова резко повышался. Таким образом, возникала картина "пилы", которую Берд и О"Брайен сочли значимой. Несмотря на то, что повышенный уровень лейкоцитов напугал бы большинство врачей, Берд задался вопросом, не является ли такая пилообразная картина хорошим знаком. Он отметил, что с каждым новым циклом приема препарата уровень лейкоцитов в крови пациентов не достигал своего предыдущего пика.
Берд и О"Брайен знали о работе Яна Бургера, коллеги О"Брайена по научной работе в Техасском университете. Бургер проанализировал образцы крови пациентов, принимавших фостаматиниб - тот самый препарат-ингибитор Syk, с которым Джефф Шарман возился, будучи научным сотрудником в Стэнфорде. Важно отметить, что Бургер показал, как сигнализация рецепторов В-клеток усиливает важнейшие сигналы выживания, поступающие извне клеток CLL, из внешней зоны тканей вокруг них, таких как лимфатическая ткань и костный мозг. У Берда был опыт работы с с другим ингибитором рецепторов В, испытываемым при раке крови, - иделалисибом компании Calistoga. В то время как Calistoga и Pharmacyclics конкурировали между собой, Берд играл беспристрастную роль. Ему было все равно, какая компания выпустила препарат, который мог бы помочь его пациентам, и он мог использовать знания, полученные при работе над препаратом одной компании, при работе над препаратом другой. Для Берда все это было частью большого научного поиска. Берд вспоминает, что препарат компании Calistoga также вначале повышал количество лимфоцитов у пациентов.
Берд задался вопросом, не мобилизует ли препарат Pharmacyclics В-клетки в костном мозге и лимфатических узлах для перемещения в кровоток. Вынужденные покинуть свои защитные и стимулирующие ниши, В-клетки будут более уязвимы в крови. Для PCI-32765 было бы легче найти злокачественные В-клетки и противостоять им, если бы они были открыты в кровотоке, а не погребены в костях и лимфатических узлах. Берд полагал, что со временем эта пилообразная картина может привести к общей тенденции к снижению заболеваемости и уменьшению количества заболеваний. Еще одна причина, по которой Берд был воодушевлен, заключалась в том, что у пациентов, участвовавших в испытаниях первой фазы, наблюдалось очень мало побочных явлений, и ни одно из них не было тяжелым.
Заинтригованные полученными данными, Берд и О"Брайен рекомендовали провести новое, очень простое исследование фазы 1В/фазы 2 с участием пациентов с ХЛЛ, которым не помогло предыдущее лечение, и пожилых пациентов с ХЛЛ, только начинающих лечение. С минуту постояв молча, Хамди внимательно слушал их слова и сделал паузу, прежде чем заговорить. Затем он отказался от своих первоначальных идей по проведению клинических испытаний, сочтя их просто "соломенным предложением". Он быстро поддержал предложения Берда и О"Брайена. Оставшаяся часть встречи была посвящена разработке относительно крупного исследования, в котором просто пытались определить, работает ли препарат при ХЛЛ.
Берд был впечатлен тем, как все складывалось. Фармацевтические и биотехнологические компании иногда благодарили таких врачей, как он, за их вклад и продолжали идти по выбранному ими пути. Хамди слушал присутствующих в комнате врачей-экспертов. Он очень хорошо умел слушать . Берд покинул Пало-Альто с желанием привлечь к участию в исследовании как можно больше пациентов с ХЛЛ.
ДЖОН К. БЕРД вырос в небольшом городке Огаста (штат Арканзас), расположенном в одном из самых бедных уголков Америки. Сыну стекольщика, управлявшего небольшой стекольной компанией, семье Берда удалось остаться за чертой бедности, но ненамного. Ни один из родителей Берда не учился в колледже. Осознав, что их сын обладает хорошими способностями и не получает должного образования в городской государственной школе, родители Берда с четырнадцати лет отправили его в католическую школу-интернат в Арканзасе. В течение нескольких лет ему требовалась стипендия для обучения. Он обнаружил, что жить вдали от дома может быть непросто. Кроме того, Берд боролся с заиканием, которое, казалось, усугублялось с возрастом. Иногда, когда он с трудом подбирал слова, у него вырывались неправильные.
Берд изучал химию в крошечном колледже Хендрикс в Конуэе, штат Арканзас. Чтобы оплатить учебу в медицинском колледже при Университете Арканзаса, он пошел в армию, которая привела его в 1991 г. в Медицинский центр армии Уолтера Рида в Вашингтоне. Ему нравилось служить в армии, где он мог совмещать клинические исследования с уходом за пациентами и стрельбой из штурмовой винтовки М-16 в тире. Иногда он брал еду в кафетерии, названном в честь Огдена Брутона, бывшего руководителя педиатрической службы в Уолтер-Рид в 1950-х годах. Там Брутон лечил мальчика, который не мог побороть обычные детские болезни. Врач обнаружил, что у мальчика было заболевание, из-за которого его организм не вырабатывал зрелые B-клетки, что препятствовало развитию иммунной системы. Спустя десятилетия фермент, ответственный за это заболевание, был открыт и назван в его честь - тирозинкиназа Брутона, или BTK.
В больнице Уолтера Рида Берд стал онкологом, специализирующимся на лейкемии. Его возмущало, что у больных ХЛЛ так мало возможностей для лечения. "Мы должны сделать лучше", - говорил он. В армии Берд проникся острой ненавистью к химиотерапии. Он видел, через какие муки и боль проходят пациенты, какой вред она наносит и телу, и психике. Его антипатия только усилилась во время химиотерапии, назначенной его матери для борьбы с раком, который в итоге унес ее жизнь.
Химиотерапия была врагом. На смену ей должны были прийти более гуманные методы лечения. Поскольку химиотерапия попадает в кровь, она циркулирует по всему организму и уничтожает делящиеся клетки, где бы они ни находились. Раковые клетки делятся чаще, чем здоровые, поэтому вероятность того, что химиотерапия найдет и уничтожит их, выше. Но неизбежно химиотерапия поражает и здоровые клетки. Весь этот медицинский подход буквально восходит к разрушениям Второй мировой войны, когда исследования иприта привели к развитию медицинской науки, которая разработала химиотерапию как способ уничтожения раковых клеток. Этот метод был далеко не точным и наносил большой побочный ущерб. Во время службы в армии Берд решил помочь пациентам выйти за рамки этой формы лечения. Он был поражен тем, что многие врачи и ученые также стремились к этой цели. Поиск новых методов лечения, направленных только на раковые клетки и не убивающих здоровые клетки, стал святым Граалем в разработке лекарств от рака.
Через десять лет Берд уволился из армии в звании майора. В 2001 г. он переехал в Колумбус и поступил на работу в Медицинский колледж штата Огайо, а к моменту начала работы над клиническим испытанием Pharmacyclics стал директором отделения гематологии, руководил более чем пятьюдесятью преподавателями и возглавил программу исследований лейкемии.
С годами католическая вера Берда укреплялась. Он пришел к убеждению, что Бог хочет, чтобы PCI-32765 был разработан для помощи пациентам. В штате Огайо у него была огромная машина для осуществления этой цели: онкологическая больница имени Артура Г. Джеймса, обычно известная как "Джеймс", - одна из крупнейших в стране онкологических больниц. Это была не одноэтажная клиника рядом с магазином Albertsons. Берд располагал большим штатом врачей, медсестер и администраторов и был готов поддержать испытание Pharmacyclics всем своим авторитетом.
Сьюзан О"Брайен, работавшая в крупнейшем в стране онкологическом центре MD Anderson Cancer Center в Хьюстоне, в свою очередь, также задействовала огромные ресурсы, имевшиеся в ее распоряжении, для поддержки исследования Pharmacyclics.
Хамди и Изуми приступили к работе над новым исследованием фазы 1B/фазы 2, которое было разработано консультативным советом в Пало-Альто. Хамди и Изуми составили план испытания, в ходе которого 130 пациентов с ХЛЛ должны были получить дозу препарата, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Исследование не было рандомизированным, т.е. не было контрольной группы пациентов, получавших другой препарат или плацебо. Существовало только два уровня дозирования.
В такой небольшой начинающей организации, как Pharmacyclics, Изуми оказалась бесценной. В каждой биотехнологической компании, в которой она работала после Amgen, независимо от ее формальной роли, Изуми занималась составлением документов для регулирующих органов и медицинских исследователей, отличаясь умением писать обстоятельно, убедительно и быстро. Энергичная, со струящимися каштановыми волосами и зелеными глазами, Изуми сочетала в себе целеустремленность и жесткость. Поскольку она была ученым с опытом клинической работы, Изуми могла взять все данные и без проблем написать протоколы, заполнив все научные графы, но при этом составив план, который можно было бы реализовать в медицинском центре или больнице. Изуми добивалась результата и, что особенно важно, облегчала работу другим, отворяя и открывая все двери, через которые могли пройти различные коллеги-медики.
Хамди и Изуми хотели как можно быстрее привлечь к участию в исследовании как можно больше пациентов. Имея опыт написания медицинских текстов, Изуми активизировала эту работу, создавая документы. Она готовила документы для FDA, для десяти медицинских центров, участвующих в испытании, и для государственных органов управления. Эти документы представляли врачам и регулирующим органам научную информацию - от брошюр для врачей до планов исследований, договоров на проведение испытаний, отчетов о безопасности, информационных листков для пациентов, а также отвечали на вопросы сотрудников регулирующих органов. Двигатель разработки лекарственных средств требует четко разработанной дорожной карты, и Изуми доносил правила дорожного движения до пациентов, исследователей, врачей, медицинских работников и регулирующих органов. В этом лабиринте запертых дверей у нее были все ключи.
Подобная картина повторилась в Pharmacyclics, где Изуми - и поразительная пропускная способность информации, которую она держала в голове, - обеспечила PCI-32765 130 отчаявшимся пациентам. Хамди и Изуми хорошо дополняли друг друга. Хамди хорошо понимал общую картину, поддерживал отношения с ключевыми врачами и, как доктор медицины, отвечал за медицинское обеспечение испытания. Невероятная трудовая этика Изуми и его подход, ориентированный на детали, ускоряли работу. Хамди и Изуми любили работать друг с другом и находили моменты для совместного смеха, чтобы снять напряжение. Им потребовалось пятьдесят семь дней, чтобы запустить исследование в апреле 2010 года, что гораздо быстрее, чем средний период запуска клинического исследования , составляющий пять-шесть месяцев. Вскоре набор пациентов шел с бешеной скоростью.
В Университете штата Огайо Джон Берд придумал элегантный способ объяснять пациентам, как может подействовать на них лекарство. Когда они сидели в смотровой комнате, он подходил к выключателю света и выключал его. Его палец, по его словам, был похож на лекарство, ингибирующее тирозинкиназу. Когда свет горел, рак распространялся. Когда он выключал свет, рак останавливался. Затем Берд заклеивал выключатель на пленку. По его словам, лента была похожа на необратимый ингибитор; именно так работает этот новый экспериментальный препарат. Затем Берд рассказал пациентам, что химиотерапия также может выключить свет, но вместо пальца или ленты можно использовать кувалду. Многие из этих пациентов уже испытали на себе действие кувалды. Они с удовольствием попробовали ленту.
В своем кабинете Хамди держал сирену. Каждый раз, когда в исследование включался новый пациент, Хамди выходил из своего кабинета и запускал сирену, обеспечивая офису в Саннивейле громкий толчок.