Однако в компании Acerta давление вышло на совершенно иной уровень. Жесткий стиль Ротбаума и интенсивность работы стали негативно сказываться на некоторых сотрудниках Acerta. Хамди иногда впадал в уныние, а муж Изуми начал беспокоиться о ее здоровье.
Несмотря на давление, команда добивалась успехов. Вскоре после того, как Сьюзан О"Брайен во время снежной бури в Хьюстоне записала первого пациента, Джон Берд из Огайо пришел со вторым. Ротбаум опасался, что после одобрения препарата Imbruvica врачи не захотят участвовать в еще одном испытании ингибитора BTK. Но Берд развеял опасения Ротбаума и начал набирать постоянный поток пациентов. Ричард Фурман из Нью-Йорка также активно участвовал в клинической программе Acerta. Чтобы привлечь пациентов к участию в испытаниях Acerta, врачам не потребовалось особых усилий. Расходы на ибрутиниб, даже для пациентов, получающих программу Medicare, были невероятно высоки. Пациенты, участвовавшие в исследовании Acerta, получали ингибитор BTK бесплатно. Что еще более важно, Берд и другие врачи увидели впечатляющую реакцию пациентов у первых шести пациентов, принимавших препарат. Казалось, что препарат компании Acerta работает. Оно могло спасти жизнь их пациентам.
Ротбаум поручил компании Acerta еженедельно вести учет пациентов, чтобы отслеживать данные по мере их поступления в электронные базы данных. Он знал каждого пациента не по имени, а по присвоенному ему номеру в базе данных клинических исследований . То, что Ротбаум не был ученым и не имел медицинского образования, мало что меняло. Он следил за каждым лимфатическим узлом и показателями крови. Но отслеживание пациентов вызывало у Хамди сильный дискомфорт. С точки зрения Хамди, такие данные должны распространяться только после того, как они созреют и пройдут надлежащую проверку. По мнению Хамди, следовало также провести границу между учеными и клиницистами, работающими в этой области, и финансовыми спонсорами, которые их поддерживают.
Но Acerta была частной компанией, принадлежавшей в основном Ротбауму и его друзьям из хедж-фондов. Как и Дагган до него, Ротбаум считал, что эта биофармацевтическая компания принадлежит ему, и не видел причин, по которым он не мог бы отслеживать каждую кроху данных, поступающих из академических медицинских центров. Эта информация была ему необходима для принятия обоснованных бизнес-решений в отношении Acerta.
Вся личность Ротбаума была связана с компанией Acerta. Он отошел от торговли акциями и сосредоточился на компании. В течение многих лет он был заинтересованным зрителем биотехнологических компаний. Впервые Ротбаум был глубоко вовлечен в процесс. Чтобы ускорить процесс, он хотел, чтобы Acerta делала все параллельно, а не последовательно. Ротбаум приложил руку практически ко всему - от доклинической работы в лаборатории до налоговых стратегий. Иногда его одержимость приносила важные результаты. Например, Ротбаум знал, что Amgen имеет право выкупить комбинацию голландского препарата и своего ингибитора PI3K дельта. Но, получив первые сильные результаты по ингибитору BTK в качестве отдельной терапии, Ротбаум хотел связать концы с концами. Он договорился с Amgen о полном владении комбинацией. Это обошлось компании Acerta в 30 млн. долларов, но Ротбаум посчитал, что обладание преимуществами стоит таких затрат.
Ротбаум сделал еще одну большую находку, узнав, что Acerta, как компания, зарегистрированная в Нидерландах, имеет право на голландский инновационный ящик - статус, позволяющий снизить ставку корпоративного налога до 5%. Это обстоятельство не было учтено в Acerta, которая планировала перенести свой официальный адрес в Калифорнию. В то время американские фармацевтические компании спешили слиться с европейскими, чтобы получить такие налоговые преимущества. Настойчивость Ротбаума помогла спасти Acerta от потери.
Но у Acerta были проблемы, которые Ротбаум не мог решить, и это выводило его из себя. В производстве лекарственных препаратов, которое осуществлялось с привлечением подрядчика, возникло множество проблем, что привело к конфликту между Ротбаумом и Тьердом Барфом в Нидерландах. Барф был невероятно талантливым химиком, но он не был химиком-технологом. У Барфа не было обширного опыта в области химии, производства и методов контроля, необходимых для производства больших количеств препарата для амбициозной клинической программы Acerta. В этих испытаниях ингибитор BTK должен был применяться хронически, изо дня в день. Препарата требовалось очень много.
Реальность открытия целого ряда клинических испытаний в сочетании с тем фактом, что капсулы будут ежедневно проглатываться пациентами в течение нескольких месяцев, а может быть, и лет, создавала уникальную проблему снабжения. Будучи глубоко экономной, компания Barf не решилась сделать предварительный заказ на оптовые партии некоторых труднопроизводимых исходных материалов, необходимых для производства препарата. Эта осторожность привела к многомесячной задержке массового производства, а производственные проблемы у контрактного производителя усугубили ситуацию. Если бы Acerta не смогла обеспечить препаратом пациентов, участвующих в испытаниях, то они были бы вынуждены прекратить лечение. Такой исход мог погубить репутацию компании Acerta среди врачей-ученых академических медицинских центров и, возможно, погубить все начинание. Если бы компания шла с отставанием, с такими неудачами нельзя было бы мириться, тем более что ее соперник был не только далеко впереди, но и сотрудничал с гигантом.
Когда пришло время дать химическое название ингибитору BTK, Ротбаум назвал его акалабрутиниб. Частица "cal" в названии означала Калистога. Ротбаум считал, что компания Acerta возникла на основе опыта - успехов и неудач - накопленного в Pharmacyclics и Calistoga, компании, которую он поддерживал и которая разработала ранний препарат иделализиб для лечения ХЛЛ с рецепторами В-клеток. Ротбаум и Хамди приняли на работу нескольких бывших сотрудников Calistoga, таких как Роджер Ульрих, который стал директором по науке, а также вошел в совет директоров Acerta, и Дейв Джонсон, директор по медицинским вопросам среднего звена Calistoga. Связи Acerta с компанией Pharmacy clics продолжали расширяться с приемом на работу Джесси МакГрейви (Jesse McGreivy), который сгорел в Pharmacyclics. Возможно, инициалы Ротбаума и не вошли в название компании Acerta, но его успехи были признаны.
ЛЕТНИМ ФРИДАЙСКИМ вечером Уэйн Ротбаум только что въехал в свой дом в Хэмптоне (Quogue). Он и его семья уже три часа стояли в пробке на выезде из Нью-Йорка, когда ему позвонил Ахмед Хамди. Хамди сообщил, что хочет прекратить повышение дозы акалабрутиниба для пациентов в рамках начального клинического исследования компании Acerta.
Первое испытание препарата на человеке было организовано как исследование с изменением дозы, прежде всего для оценки безопасности таблетки. Планировалось, что при увеличении дозы клиницисты получат более полное представление о том, как препарат Acerta действует на организм. Еще одним несомненным плюсом было то, что можно было наблюдать и за эффективностью. Как и в большинстве первых исследований на людях, идея заключалась в том, чтобы найти биологически оптимальную дозу, которая обеспечит наибольшую эффективность при наименьшем вреде. Но в этот вечер Хамди сказал Ротбауму, что он хочет прекратить изменение дозы и не повышать ее выше начальной. Он объяснил, что препарат практически полностью блокирует BTK, подавляя его сигнал на 90% в течение более чем четырех часов, и получает ответы пациентов.
"Я не хочу рисковать и вредить ребенку", - сказал Хамди, добавив, что, по его опыту, полученному в компании Pharmacyclics при работе с препаратом Imbruvica, блокирования сигнала BTK на 90% было бы достаточно.
"Ахмед, мы должны быть близки к 100 процентам", - ответил Ротбаум. "Мне плевать на Pharmacyclics. Мы хотим отключить цель на 100 процентов за двадцать четыре часа".
Хамди опасался, что более высокая доза может вызвать плохую реакцию у пациентов и привести к нежелательным явлениям, которые могут повредить репутации препарата. Ротбаум с этим не согласился, отметив, что препарат гораздо более селективен, чем Imbruvica. Может быть, полное отключение мишени может предотвратить мутацию заболевания и устойчивость к препарату в будущем? Такая резистентность уже возникала к препарату Imbruvica и приводила к прекращению действия препарата после некоторого периода лечения. Может быть, сочетание препарата в более высокой дозе с другой терапией может привести к полной ремиссии и исчезновению всех признаков рака, а не к частичным ответам, которые обычно дает Imbruvica?
Этот спор перекликается с разногласиями, возникшими несколькими годами ранее в связи с повышением дозы препарата Imbruvica в компании Pharmacyclics, когда Дагган и Хэмди отказались последовать примеру Ротбаума, настаивавшего на повышении дозы. Ротбаум снова забеспокоился, что значительная часть эффективности препарата окажется невостребованной. Он прекрасно понимал, что любое ослабление эффективности будет оцениваться в сравнении с препаратом Imbruvica. "Ахмед, шесть чертовых пациентов", - сказал Ротбаум. "Вы даже не представляете, насколько безопасен наш препарат".
Но Ротбаум признал, что спор шел не о дозировке. Речь шла о власти. Дерзость Хамди угрожала и беспокоила Ротбаума.
"Ахмед, если ты, блядь, еще раз со мной поспоришь, я тебя уволю на месте".
Поскольку Ротбауму на тот момент принадлежало около 47% акций Acerta, Хамди не мог оспорить его решение. Хамди сдался, и увеличение дозы было продолжено после рассмотрения экспертной комиссией. Но этот эпизод послужил тревожным сигналом не только для Хамди, но и для Ротбаума. Ротбауму пришло в голову, что может возникнуть проблема с тем, что Хамди является одновременно и генеральным директором, и главным врачом компании Acerta. По мнению Ротбаума, Хамди выступал в роли судьи и присяжного по важным вопросам. По мнению Ротбаума, Хэмди в одностороннем порядке принимал решения и подрывал институциональные процессы. Для Хамди, который был приучен докладывать обо всем Ротбауму, этот звонок показался скорее продолжением разговора с реальным руководителем компании. Его удивило то, что Ротбаум внезапно перешел на другую сторону.
Между Хамди и Ротбаумом продолжались небольшие перепалки. Весной Хэмди представил на ежегодном собрании Американской ассоциации онкологических исследований реферат о ранних доклинических результатах применения препарата акалабрутиниб. Ротбаум, отдавший всем строгий приказ сохранять режим секретности, взорвался. Он не хотел, чтобы компания Acerta публиковала данные до тех пор, пока не покажет, что ее препарат может обогнать Imbruvica. "Что именно в режиме секретности вы не поняли?" - спросил Ротбаум. спросил Ротбаум. Хамди достал тезисы доклада на конференции.