О жизни преподобного Кирилла известно немногое — главным образом, из его Жития, составленного со слов его учеников во второй половине XV века знаменитым писателем Пахомием Логофетом (Пахомием Сербом).

Родился будущий святой в 1337 году в Москве, в знатной семье, и был наречен в крещении Косьмой. С юных лет он был отдан в учение и хорошо разбирал священные книги. После того как родители его умерли, он перешел в дом своего родственника Тимофея Васильевича Вельяминова, бывшего окольничим при дворе великого князя Дмитрия Ивановича Донского. Вельяминов принадлежал к одному из самых знатных московских родов и обладал в Москве огромной властью. Он поручил своему молодому родичу управление домом. Косьма со старанием исполнял поручение, однако страстно желал иного: принять пострижение в иноки и посвятить всю свою жизнь служению Богу. Но трудно было ему исполнить задуманное: опасаясь гнева могущественного Тимофея Вельяминова, игумены московских монастырей, к которым он обращался, отказывались постричь его. Впрочем, Косьма держал свои помыслы в тайне, также опасаясь, что Вельяминов будет чинить ему препятствия.

Случилось так, что в то время в Москву пришел Стефан, игумен Махрищского монастыря, человек большой святости, которого все знали и почитали за его богоугодную жизнь. Узнав о его прибытии, Косьма устремился к нему и стал умолять исполнить его желание. Преподобный Стефан убедился в том, что это желание искреннее, и стал размышлять, как бы помочь молодому человеку. «Если расскажем Тимофею, то он не допустит этого, — размышлял игумен. — Если же начнем умолять его, то он не послушает нас». И тогда Стефан просто возложил на Косьму иноческие одежды и, без всякого пострижения, нарек ему имя — Кирилл. Затем, оставив его в доме, где остановился, отправился к боярину Тимофею. Тимофей Вельяминов, не меньше других почитавший преподобного Стефана, весьма обрадовался его приходу. Преподобный же, благословив боярина, сказал так: «Богомолец ваш Кирилл благословляет вас». «Какой Кирилл?» — удивился Тимофей. Игумен отвечал ему, рассказав, что бывший слуга его Косьма возжелал принять иночество. Услышав о пострижении своего управителя, боярин Тимофей пришел в страшный гнев и начал осыпать игумена Стефана бранью. «Повелено Христом Спасителем, — сказал ему на это преподобный, — если где примут вас и послушают, там пребывайте. А если кто не примет вас и не послушает слов ваших, то, выходя из дома или из города того, отрясите прах от ног ваших» (см. Матф. 10, 14). Жена Тимофея Ирина устрашилась этих слов и начала укорять своего мужа, говоря, что он оскорбил преподобного. Тимофей одумался и вскоре послал за игуменом Стефаном, умоляя его вернуться. Так они примирились, и боярин Тимофей, уступая преподобному, разрешил Косьме жить по своей воле.

Косьма (нареченный Кириллом) раздал все свое имущество нищим и стал умолять Стефана, чтобы тот совершил над ним обряд пострижения. Стефан же рассудил по-другому. Он привел будущего инока в незадолго до этого основанный Симонов монастырь, к игумену Феодору, племяннику преподобного Сергия Радонежского. Феодор и совершил обряд пострижения. Так Косьма окончательно сделался иноком Кириллом. В это время ему было уже более тридцати лет.

Началась многотрудная жизнь Кирилла в Симоновом монастыре. Игумен отдал его в послушание старцу Михаилу (будущему епископу Смоленскому), великому постнику и молитвеннику. Кирилл стал во всем подражать своему наставнику. Он умолял его позволить ему поститься больше иных братьев: вкушать пищу лишь через два, а то и через три дня. Но мудрый старец не разрешил этого, повелев Кириллу питаться вместе со всеми братиями, хотя и не до сытости. Тем не менее Кирилл находил возможность всячески изнурять плоть: он принимал лишь столько пищи, чтобы не умереть с голода и сохранить в себе силы для монашеских подвигов, со рвением исполнял всякую работу. Его отличали особая кротость, смирение, безропотное послушание. Часто преподобный проливал слезы, не мог без них даже хлеба вкусить — и было такое его житие, словно ангельское. Так пишет о преподобном Кирилле в период его пребывания в Симонове монастыре древний агиограф.

Игумен определил Кирилла в хлебопекарню, а затем на поварню. Преподобный проводил там в трудах много времени. А в то время в Симонов монастырь, к племяннику своему Феодору и к братии, нередко захаживал преподобный Сергий Радонежский. И вот стали замечать: сначала Сергий шел в хлебопекарню, к блаженному Кириллу, и в течение долгого времени беседовал с ним с глазу на глаз. Только затем Сергий навещал настоятеля обители. Так великому чудотворцу Сергию первому открылась святая жизнь преподобного Кирилла.

Видя, что братия почитают и хвалят его, Кирилл принял на себя новый подвиг — подвиг юродства: желая утаить свою добродетель, он притворился юродивым и стал предаваться глумлению и смеху. Святой возлюбил бесчестие больше чести: пусть лучше ругают и поносят его, полагал он, чем хвалят и почитают. И действительно: иные из братии стали думать, что преподобный повредился рассудком, иные — что он впал в тяжкие грехи. Архимандрит наложил на него епитимию (церковное наказание): жестокий сорокадневный пост на хлебе и воде — блаженный же Кирилл только обрадовался такому наказанию: свое обычное пощение он стал совершать под видом исполнения епитимии. И когда наказание заканчивалось, он вновь совершал какой-то проступок, за что вновь подвергался наказанию. Наконец, братия разгадали природу его юродства, и настоятель перестал налагать на него наказания. Тогда и преподобный Кирилл прекратил притворное юродство.

В служении на поварне и хлебопекарне преподобный провел девять лет. Иногда ему поручали переписывать книги. Затем архимандрит — вопреки желанию самого Кирилла — рукоположил его в священники. Преподобный стал совершать церковные службы, а в свободное время продолжал участвовать в монастырских работах.

В 1390 году Феодор Симоновский был поставлен в сан архиепископа Ростовского. На его место архимандритом Симонова монастыря был избран преподобный Кирилл. Впрочем, он не слишком долго настоятельствовал в монастыре. Кирилл предпочел оставить начальство обителью и предаться безмолвию. Он ушел в свою прежнюю келью и, несмотря на все уговоры братии, затворился в ней. Архимандритом Симоновским был поставлен иеромонах Сергий Азаков (впоследствии епископ Рязанский). Но случилось так, что многие люди — и иноки, и миряне — продолжали приходить к преподобному Кириллу, желая получить от него совет и благословение. Это вызвало зависть архимандрита Сергия, который посчитал, что приходящие к блаженному Кириллу тем самым принижают его как настоятеля обители; он начал злобствовать в отношении преподобного. Узнав о зависти архимандрита, Кирилл решил покинуть обитель. Сначала он удалился к церкви Рождества Богородицы — на так называемое «Старое Симоново», недалеко от «нового» Симоновского монастыря. Затем преподобный решил уйти еще дальше — в пустынь, удаленную от людей. О его окончательном уходе из Симонова монастыря Житие рассказывает так.

Преподобный Кирилл имел обычай: петь по ночам акафист Пресвятой Богородице. И вот однажды, когда он пел так, внезапно послышался дивный голос, вещавший с высоты: «Кирилл, уйди отсюда. Иди на Белое озеро и найдешь там покой, там тебе уготовано место, в котором спасешься». Когда же преподобный отворил оконце кельи, он увидел свет, сияющий с неба, к северу. Святой застыл в изумлении и вдруг увидел некую местность, находящуюся в далекой северной стране, так, словно она находилась неподалеку. Вскоре видение исчезло.

Всю ночь провел святой без сна, размышляя о чудесном видении. В то время в монастыре был инок Ферапонт, также постриженик Симоновский, друг преподобного Кирилла; ему приходилось прежде по торговым делам совершать поездки к Белому озеру. Кирилл спросил Ферапонта, есть ли на Белом озере место, где можно было бы предаться безмолвию. Ферапонт отвечал, что там много подобных мест. И тогда они договорились уйти из монастыря и вместе отправиться к Белому озеру.

Иноки отправились в долгий и многотрудный путь и, наконец, добрались до Белозерского края. Им пришлось обойти несколько мест, пока преподобный Кирилл не узнал то, которое было указано ему в чудесном видении. Находилось оно на берегу Сиверского озера. Преподобный поставил крест на этом месте и только тогда рассказал своему спутнику о видении, бывшем еще в Симоновом монастыре. Так в 1397 году было положено начало Кирилло-Белозерской обители.

Вскоре инокам пришлось расстаться. Ферапонт удалился верст на пятнадцать и поселился отдельно, на том месте, где впоследствии был поставлен знаменитый монастырь во имя Рождества Богородицы, известный как Ферапонтов. (В истории русской культуры Ферапонтов монастырь славен, прежде всего, своими знаменитыми фресками, написанными иконописцем Дионисием.) Кирилл же остался один, выкопал себе земляную келью и так стал жить, предаваясь молитве и посту.