От нейроанатомии к молекулярной биологии

Величайшим нейроанатомом всех времен почти бесспорно считается испанец Сантьяго Рамон-и-Кахаль (1852–1934); пожалуй, для нейробиологии он то же, что Сезанн для современной живописи. Он сыграл роль отца-основателя при переходе к современной науке, пользуется гигантским влиянием, его работы имеют широчайший охват и образуют фундамент многих исследовательских областей, а последователи ссылались и до сих пор ссылаются на них в самых разных ситуациях. Сегодня, читая труды Рамон-и-Кахаля, не устаешь удивляться, сколько он уже тогда знал или, по крайней мере, обоснованно предполагал. При этом в его распоряжении по сравнению с нынешним техническим арсеналом были лишь самые примитивные методы. Он рассматривал окрашенные препараты под микроскопом, делал прекрасные зарисовки увиденного, при этом демонстрировал незаурядную способность к абстрактному мышлению. Он легко выделял главное и обладал даром находить следы развития и динамики в статичной картине своих препаратов. По косвенным данным, которые он сумел получить, ему удалось сделать удивительно точные выводы о взаимосвязях.

В XIX веке между учеными еще встречалась полемика, можно сказать, личного характера, какой сегодня, к счастью, уже не бывает. О вражде – иначе это не назовешь – между Кахалем и его противником, также очень крупным итальянским ученым Камилло Гольджи, ходят легенды. Вначале Гольджи шел впереди. Он разработал метод окраски, с помощью которого можно чудесным образом выделить отдельные нейроны из толщи препарата мозговой ткани, благодаря чему ученые не только узнали об их существовании, но и получили представление об их многообразии и протяженности. Если рассматривать мозг, не окрашивая клетки, кажется, что структура в нем почти отсутствует, поэтому вплоть до эпохи Просвещения его представляли себе как что-то похожее на губку. Структуру мозга удалось выявить только с помощью красителей, которые наносятся на тончайшие срезы. Тогда, в XIX веке, люди стали догадываться о том, как сложно он устроен (см. рис. 7 на вклейке).

Илл. 8. Испанский ученый Сантьяго Рамон-и-Кахаль считается отцом современной науки о мозге, в первую очередь нейроанатомии. Он мог исследовать лишь моментальные срезы под микроскопом, но уже задавался вопросом о пластичности (которая тогда еще так не называлась): способен ли мозг изменять форму или же все в нем стабильно?

Почему при импрегнации[16] серебром по методу Гольджи окрашиваются лишь некоторые отдельные клетки, а остальные – нет, по-прежнему до конца не ясно. В результате получаются картинки исключительной красоты и четкости. Они позволяют с помощью микроскопа подробно описать тонкую структуру нейронов. Пришла эпоха картографирования мозга. Вооружившись препаратами толщиной в несколько микрометров (тысячных долей миллиметра)[17], окрашенными по методу Гольджи или другому из распространенных в те времена методов, отцы нейробиологии взялись за описание микроструктуры мозга, стремясь дать имена ее элементам и разложить ее на осмысленные единицы. Вначале нужно было идентифицировать основные типы клеток: нейроны и все остальные. «Другие клетки» исходно обозначали просто как «нервный клей», заполняющий пустоты между нейронами, которые так четко выделяются благодаря окрашиванию Гольджи. Это выражение придумал великий немецкий патолог Рудольф Вирхов. От греческого слова «глия», означающего клей, происходит термин, которым и сегодня называют клетки мозга, отличные от нейронов (тот же корень мы видим в английском «glue», см. рис. 8 на вклейке)^{19}.

Илл. 9. Итальянец Камилло Гольджи был крупным противником Сантьяго Рамон-и-Кахаля

Тут уже Кахаль обошел своего конкурента. Несмотря на испанский темперамент, он был гораздо более терпеливым наблюдателем и обладал более богатым воображением. Кроме того, представьте себе, какая это невероятная работа – из отдельных статических картин, которые дают такие срезы, делать выводы об отношениях и взаимодействии единиц в объемном пространстве и даже об их развитии. Это Рамон-и-Кахалю отлично удалось. Он описывает грубую и тонкую структуру мозга (включая гиппокамп) в массе масштабных работ, каждая из которых снабжена превосходными цветными рисунками, подготовленными за микроскопом, и подробность этих описаний продолжает поражать и сегодня. Он использовал всего лишь несколько примитивных методов окраски, зато обладал острым глазом и способностью ясно видеть взаимосвязи, в результате чего составленные им карты по-прежнему пригодны к использованию, а современные исследователи все еще с симпатией и благодарностью нередко включают их в свои публикации как историческую реминисценцию или отсылку.

Илл. 10. Среди прочего Кахаль уже с большой точностью описал гиппокамп и его структуру связей. Небольшая область в форме буквы «C», глядящей вниз, справа в середине рисунка – это зубчатая извилина, в которой протекает нейрогенез взрослых

При всем своем величии, Кахаль был не один: вклад Гольджи также неоспорим. Некоторые из своих важнейших открытий Кахаль не в последнюю очередь совершил благодаря окрашиванию Гольджи. В 1906 году они оба вместе заслуженно получили Нобелевскую премию. Но это награждение не сблизило ученых.

Конечно же, помимо этих двух небожителей, было множество классиков-нейроанатомов, которые внесли значительный вклад в описание мозга. Эру больших открытий и картографии, по крайней мере в области классической анатомии, замыкают великий немецкий нейроанатом Оскар Фогт и его ученик Корбиниан Бродман, предложивший деление коры головного мозга на функциональные зоны, которое и сегодня во многом считается верным и широко используется. Возможно, Фогт понимал, что с ним уходит эпоха. В основанном им Институте исследований мозга имени кайзера Вильгельма в Берлин-Бухе, крупнейшем в мире исследовательском институте до создания Национальных институтов здравоохранения под Вашингтоном в 1948 году, у Фогта уже было отделение, где занимались генетикой. В названии отделения это отражено не было, потому что работавший здесь молодой ученый по имени Макс Дельбрюк еще только делал первые шаги к созданию этой области в ее современном виде.

Размышления последнего вылились в легендарную работу тройного авторства, вышедшую 1935 году, где он совместно с Николаем Тимофеевым-Ресовским и физиком Карлом Гюнтером Циммером описал гены как молекулы^{20}. Таким образом, современная молекулярная биология берет начало в институте «последнего анатома» Оскара Фогта – которого нацисты сослали в Шварцвальд, тогда как Дельбрюку пришлось уехать от них в Калифорнийский технологический институт в Пасадене. За новаторские работы по генетике Макс Дельбрюк в 1969 году получил Нобелевскую премию. В своем нынешнем виде преемник Института исследований мозга Фогта носит имя Дельбрюка: это Центр молекулярной медицины имени Макса Дельбрюка (MDC) в Берлин-Бухе.

Примечателен этот переход от чисто описательной науки к молекулярной биологии. Классическая нейроанатомия как передовая область себя исчерпала. Настала эпоха молекулярных исследований. За Дельбрюком последовали Уотсон и Крик, открывшие структуру ДНК, и Маршалл Ниренберг, который разгадал генетический код.

Как мы помним, впервые нейрогенез взрослых удалось обнаружить, пометив генетический материал. Мы еще обсудим это подробнее, но стволовые клетки отличаются особыми молекулярными свойствами. Здесь «молекулярный» значит имеющий отношение к молекуле ДНК, носителю генетической информации, или РНК – молекуле-посреднику между генетической информацией и ее реализацией в клетке. Молекулярная биология – биология генетической информации. Итак, в 80-х годах XX века круг замкнулся. Появилась молекулярная нейроанатомия, стали возможны новые научные достижения, можно было составлять новые карты. Открытие стволовых клеток мозга в 1992 и 1995 годах подготовило почву для серьезного исследования нейрогенеза взрослых.

Все может умереть, ничто не может регенерировать

Рамон-и-Кахаль в 1928 году вынес пессимистичный вердикт: «В мозге взрослого человека нервные пути – это нечто фиксированное, неизменное. Все может умереть, ничто не может регенерировать»^{21}.

Эту фразу часто цитируют и говорят, что от нее пошла догма «нервные клетки не восстанавливаются», согласно которой в мозге взрослого принципиально не может быть новых нейронов. Цитату так часто приводят во введении к статьям по нейрогенезу взрослых, что она уже навязла в зубах.

При этом как отец-основатель области, сам Рамон-и-Кахаль, находился вовсе не в тех условиях, чтобы изрекать догмы. Догмы – это положения, итоговые постулаты, их формулируют, когда все аргументы уже прозвучали. Здесь ситуация была иной; «нервные клетки не восстанавливаются» – не аксиома и не теория. Скорее это миф. Рамон-и-Кахаль едва ли вкладывал в приведенное выше высказывание тот смысл, с которым его подхватили, стали цитировать и превратили в закон. Ведь он сам продолжает свое рассуждение следующим образом (эту фразу цитируют уже гораздо реже): «Дело науки будущего – попытаться изменить этот суровый приговор».

Кроме того, в другой раз Рамон-и-Кахаль выразился гораздо оптимистичнее. В 1894 году он говорил в Крунианской лекции перед Лондонским королевским обществом (прочитать которую – очень престижно): «В противовес теории сетей существует теория о свободном ветвлении клеточных отростков, предрасположенных к самосовершенствованию, что, с одной стороны, более вероятно, а с другой – обнадеживающе. Сеть формируется заранее и остается неизменной, подобно телеграфной сети, в которой нельзя создать ни новые станции, ни новые связи; это нечто застывшее, постоянное, не поддающееся изменению; это противоречит нашему всеобщему ощущению, что для органа мысли в известных пределах характерна пластичность и способность совершенствоваться, особенно на этапе развития, в результате целенаправленной умственной гимнастики. [Кора головного мозга…] подобна саду, где растет бессчетное количество деревьев – пирамидальных клеток, которые, если их умело взращивать, способны приумножать количество своих отростков, углубляться корнями, чтобы дать еще больше разнообразных плодов и цветков»^{22}.

На самом деле без всяких догм и нейробиологов-патриархов было видно, что мозг взрослых не проявляет почти никаких признаков регенерации и роста новых нервных клеток по сравнению с кровью, кожей, печенью и костной тканью. В мозге можно было найти новые клетки, но не новые нейроны. Глиальные клетки вовсю разрастаются, это уже давно было известно. А новых нервных клеток не встречалось. Ученые сделали ложный вывод: просто потому, что никто не видел новых нейронов, сочли, что их не существует; или хуже: что по этой причине они и вовсе не могут существовать.

«Возможно, это правда, но это не важно»